乳腺癌是女性最常被診斷出的惡性腫瘤，並且僅次於肺癌，是北美癌症相關死亡的第二大主要原因。然而，與肺癌患者的生存率不同，乳腺癌女性患者的生存率在過去十年中急劇上升——以至於乳腺癌可能很快就會失去其作為第二大癌症殺手的地位。沒有什麼比這更令我們這些臨床醫生感到高興的了。
診斷出乳腺癌的女性的總體前景改善，部分歸因於早期發現，這得益於對定期乳腺篩查的更高意識和更廣泛的普及。但乳腺癌患者也受益於加速的研究，這使得人們對該疾病有了更好的理解，併為醫生提供了更多樣的治療選擇，他們可以混合搭配這些選擇，為特定患者量身定製治療方案。就在過去十年中，甚至有可能將藥物靶向腫瘤內特定的分子，這些分子有助於驅動疾病發展。
事實上，乳腺癌是第一種使用這種分子靶向治療方法治療的實體瘤癌症，當時曲妥珠單抗（赫賽汀）於 1998 年獲得批准。曲妥珠單抗旨在攻擊的蛋白質，稱為 HER2，會促進侵襲性腫瘤生長。在曲妥珠單抗問世之前，被診斷出患有 HER2 過度產生的腫瘤對患者來說是可怕的訊息。現在，它可能成為預後最好的腫瘤型別之一，因為醫生擁有越來越多的有效武器來對抗 HER2。
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。
未來十年有望成為分子靶向癌症治療領域令人興奮和富有成效的時期：目前正在人體和動物身上測試的其他藥物使人們有可能針對越來越多的分子腫瘤特徵，這些特徵在惡性腫瘤的發生和存活以及癌症發展到越來越危險的階段中起著至關重要的作用。隨著舊療法和支援性護理的改進，這種新一代藥物為醫生提供了更多選擇，可以根據腫瘤的特定分子特徵組合定製治療方案，並反映了我們日益增長的認識，即乳腺癌不是單一疾病。
不斷演變的治療方法
儘管為個體腫瘤的分子特徵量身定製治療方案的前景令人鼓舞，但先前的進展也為降低診斷出乳腺癌的女性的死亡率做出了貢獻。例如，改進的篩查技術無疑有助於在更早的階段發現和確診更多病例，這是一大福音，因為如果及早發現，乳腺癌是可以高度治癒的。較新的影像學方法包括數字乳腺X線攝影（比膠片乳腺X線攝影產生更清晰的影像）、超聲波和磁共振成像（MRI）。由於家族史或BRCA基因之一的突變，患乳腺癌高風險的女性現在每年都會接受 MRI 乳腺篩查，儘管超聲波通常保留用於隨訪乳房X線照片或體檢中的異常發現。
此外，在過去 20 年中，腫瘤切除術的外科方法也發生了變化，從對腫瘤似乎侷限於乳房小部分的女性進行根治性組織切除術，轉變為保乳治療。更集中的放射對正常組織（如心臟和肺組織）的損害也更小。這些變化使治療的破壞性降低，但效果同樣成功。
除了這些在乳腺腫瘤的檢測和區域性管理方面的改進之外，由於新藥的可用性、給藥方式的改進以及副作用的管理，全身療法作為輔助或輔助治療的應用變得更加複雜。此類治療旨在根除手術或放療未消除的任何惡性細胞。這種方法通常是必要的，因為即使是微小且表面上獨立的腫瘤也可能已經悄悄地滋生了微小的轉移，即身體遠處部位無法檢測到的腫瘤。透過攻擊這些隱形腫瘤，輔助化療可以延長無病間隔和總生存率。
輔助化療也在提高腫瘤更晚期患者的機率。在 20 世紀 70 年代，我們的臨床小組和其他小組開始為所謂的區域性晚期乳腺癌患者制定多學科治療方案，這種乳腺癌已侵入鄰近組織。此類患者通常在僅靠手術無法治癒癌症時才被診斷出來。我們的方法是用術前或新輔助化療來縮小他們的腫瘤至可手術大小，然後進行手術，然後進行額外的化療和放療。在過去三十年中，使用這種“三明治”方法，由醫生、護士和其他健康專業人員組成的專門團隊大大提高了這些患者的治癒率。即使那些乳腺腫瘤已經轉移到其他器官的患者，現在也可以獲得延長其生存期的新療法和提高其生活質量的支援性護理。
內分泌療法是乳腺癌治療的另一個主要支柱，至少對於腫瘤被確定為依賴雌激素或孕酮的患者而言是這樣。事實上，使用激素操作治療乳腺癌可以追溯到 19 世紀 90 年代，當時醫生觀察到，在切除患有晚期乳腺疾病的絕經前女性的卵巢後，腫瘤會消退。1966 年，研究人員在包括乳腺組織在內的各種組織中發現了激素受體——與特定激素結合的分子。隨後的研究表明，相當數量的浸潤性乳腺癌——高達 75%——含有雌激素受體或孕酮受體，或兩者兼有，導致這些分子迅速成為治療靶點。
抗雌激素藥物他莫昔芬於 1977 年首次在美國獲批用於治療絕經後婦女的晚期乳腺癌。該藥物分子與雌激素受體結合，阻止雌激素這樣做。此後，他莫昔芬被證明對顯示雌激素或孕酮受體的區域性乳腺腫瘤患者有效，並且對乳腺癌高風險的健康女性也有效。與此同時，抑制芳香酶的新型藥物（抑制體內天然雌激素的產生）已被證明優於絕經後婦女的他莫昔芬。
從某種意義上說，雌激素和孕酮受體成為腫瘤的第一批分子特徵，可以透過藥物直接靶向，儘管應該注意到這些靶點與過去十年中確定的較新靶點之間存在重要區別。性類固醇受體促進健康組織以及腫瘤中的細胞增殖或生長，因此抑制其傳遞生長訊號的能力確實有助於控制腫瘤增大。受體的形狀或功能的改變有時可能導致腫瘤細胞的一般惡性特徵。但編碼雌激素受體的基因在乳腺癌中很少發生突變，這意味著它不是真正的致癌基因。
自發現性激素受體的時代以來，癌症研究中最重要的一項認識可能是，特定的基因在發生突變時，會導致正常細胞轉變為癌細胞。這些基因一旦發生突變，就被稱為癌基因，並且被認為既是啟動正常細胞轉變為癌細胞的原因，也是驅動腫瘤生長的原因。這就是為什麼今天的乳腺癌（像所有癌症一樣）被描述為從根本上來說是一種基因疾病。致癌基因突變，例如基因 DNA 核苷酸序列中的微小變化，可能會使保護基因失效或增強腫瘤促進基因的活性。在某些情況下，整個基因會被刪除或複製。
腫瘤現在可以根據其細胞中過度活躍或受到抑制的基因，以及根據這些基因編碼的蛋白質的製造和功能中由此產生的變化進行分類。受損基因可能因腫瘤而異，並且基因水平的這種異質性解釋了為什麼個體患者的乳腺癌行為可能不同。例如，一些癌症的侵襲性和轉移潛力有限，而另一些癌症則迅速擴散到遠處器官。瞭解患者腫瘤的分子譜應該允許醫生專注於抑制驅動該特定腫瘤的機制，有一天可以從一系列藥物中選擇一組藥物，這些藥物將干擾參與癌症的發生、生長和擴散的特定分子。曲妥珠單抗和其他 HER2 靶向療法的成功說明了這種方法在對抗乳腺癌方面的潛力。
靶向 HER2
在 20 世紀 80 年代初期，麻省理工學院的研究人員首次在突變形式的大鼠神經腫瘤中發現了產生 HER2 的基因，他們將該癌基因命名為 Neu。不久，研究人員意識到該基因是病毒中先前發現的基因 ERBB 的哺乳動物版本，因此 Neu 也被稱為 ERBB2。然而，這個基因的名字並沒有就此停止積累。當科學家們確定了 ERBB2 編碼的蛋白質時，他們意識到它與一種稱為表皮生長因子受體 (EGFR) 的細胞膜蛋白密切相關。因此，當他們最終分離出人類版本的 ERBB2 基因時，他們將其命名為人類表皮生長因子受體 2 (HER2)。
事實證明，整個 EGFR 蛋白質家族對於各種癌症中的腫瘤細胞生長都很重要。當被與其結合的特定分子（其配體）啟用時，此類受體會透過啟動一系列內部分子相互作用，將增殖訊號傳遞給細胞——刺激基因的活性，這些基因編碼的蛋白質調節更多“下游”基因的活性。在發現 HER2 基因後不久，科學家們注意到它在乳腺癌細胞中經常被複制，並且擁有多個基因複製與不良預後相關。
實驗室研究證實，向正常細胞新增 HER2 基因的複製可能會將其轉化為癌細胞——癌基因的標誌性能力。由於 20% 的乳腺癌腫瘤過度產生 HER2 蛋白，因此它成為藥物研究人員的治療靶點。基因泰克公司的科學家在 20 世紀 80 年代後期透過製造所謂的單克隆抗體（與 HER2 受體結合，阻止其被啟用）創造了曲妥珠單抗。在臨床試驗中，發現曲妥珠單抗可以延長早期和轉移性乳腺癌患者的生存期。
曲妥珠單抗的成功促使人們開發了類似的基於抗體的療法，例如帕妥珠單抗，它在與曲妥珠單抗不同的位點與 HER2 結合，並且還具有阻止受體與其家族的其他成員（如 EGFR 和 HER3）在細胞膜中相互作用的作用。阻斷此類相互作用可減少這些受體下游分子通訊的細胞內通路沿線的生長訊號。帕妥珠單抗甚至可以破壞已對曲妥珠單抗產生耐藥性的腫瘤細胞中某些型別的 HER2 啟用。此外，我們已經證明，將曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合使用可以提高 HER2 過度產生的乳腺癌細胞的細胞死亡率。
另一種使用抗體對抗 HER2 受體的方法是將一種強效毒素連線到抗體上，然後抗體將毒素轉運到癌細胞中。在毒素-抗體對被細胞內化後，毒素會脫離並殺死細胞。這種方法已在其他型別的癌症（如急性髓系白血病）中獲得成功，並且正在轉移性乳腺癌患者中進行臨床試驗，以確定此類基於曲妥珠單抗的結合物的安全性和有效性。
為了將生長訊號傳送到細胞中，EGFR 蛋白質家族的細胞內區域必須首先受到酪氨酸激酶的作用，酪氨酸激酶是化學修飾稱為酪氨酸激酶域的片段的酶。因此，酪氨酸激酶可以充當生長刺激因子，直接抑制它們是抑制細胞中 EGFR 介導的生長訊號的另一種方法。這就是為什麼製藥公司熱衷於此類藥物的臨床開發。拉帕替尼 (Tykerb) 是一種雙重 EGFR/HER2 酪氨酸激酶抑制劑，已顯示出卓越的實驗室結果，導致 HER2 過度產生的乳腺癌細胞系生長停滯和細胞自殺。
因此，提高 HER2 靶向治療有效性的一種方法是將曲妥珠單抗等藥物與拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制劑聯合使用。在乳腺癌細胞系中，這種組合產生更大的協同生長抑制和更高的細胞自殺率。即使在長期治療後對曲妥珠單抗產生耐藥性的細胞系中，拉帕替尼也被證明在誘導細胞自殺方面同樣有效。最近一項針對 HER2 過度產生的轉移性乳腺癌患者（其疾病已對曲妥珠單抗產生耐藥性）的大型（III 期）臨床試驗表明，與單獨使用卡培他濱相比，拉帕替尼加卡培他濱化療使疾病進展的中位時間增加了一倍。根據這些結果，美國食品和藥物管理局於 2007 年批准將拉帕替尼與卡培他濱聯合用於治療轉移性疾病。確定拉帕替尼作為更廣泛情況下的輔助治療的價值的臨床試驗正在進行中，其他幾種靶向 HER2 和 EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑的試驗也在進行中。
尋找干擾相同生長途徑的替代方法非常重要，因為正如曲妥珠單抗可能發生的情況一樣，癌細胞通常最終會找到逃避單一藥物的方法。目前還在研究癌細胞如何以及為何對曲妥珠單抗產生耐藥性，以便研究人員可以將這些見解用作指導，為腫瘤過度產生 HER2 的患者設計更有效的組合或新藥。
例如，在細胞培養和動物研究中，我們的實驗室發現癌細胞採用多種不同的機制在曲妥珠單抗存在的情況下存活，包括增加其對其他生長因子受體（來自 EGFR/HER 家族或其他家族，如胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 受體）的產生。細胞也可能丟失或使腫瘤抑制基因 PTEN 失活。該基因通常會阻斷涉及酶磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K) 的存活途徑，從而使受損細胞忽略告訴它們自殺的訊號。我們甚至看到細胞丟失或停用曲妥珠單抗附著在 HER2 受體上的細胞外結合位點。
鑑於這些觀察結果，確定 HER2 過度產生的細胞中要攻擊的其他分子靶點，以及其他 80% 不存在 HER2 突變的腫瘤中的靶點，是一項高度優先的研究。
擴大武器庫
乳腺癌治療最有希望的新靶點之一是 IGF-1 受體以及啟用它的生長激素分子 IGF-1 和 IGF-2。血液中高水平的 IGF-1 與乳腺癌風險增加有關，許多實驗室和臨床研究表明，其受體與多種癌症型別的發生、維持和進展有關。IGF-1 受體的訊號傳導調節多種細胞過程，包括生長、運動和免受細胞自殺的保護。事實上，此類訊號已被證明可以保護腫瘤細胞免受化療和放療的影響。相反，動物研究發現，在放療或化療期間抑制 IGF-1 受體活性可以提高腫瘤細胞的自殺率。
除了探索 IGF-1 受體抑制作為乳腺癌的直接治療工具外，科學家們還在評估將其應用於預防或逆轉對其他治療（如內分泌療法、曲妥珠單抗和拉帕替尼）的耐藥性的方法。IGF-1 受體與各種其他生長因子受體（包括雌激素、HER2 和其他 EGFR）之間的串擾是乳腺癌生長和存活的關鍵機制。不同細胞內通路之間的這種相互依賴性和溝通被認為在耐藥性中起著重要作用。例如，我們的研究小組已經表明，用單克隆抗體阻斷 IGF-1 受體可以恢復耐藥細胞對曲妥珠單抗的敏感性，並破壞 IGF-1 和 HER2 受體之間的相互作用。抑制 IGF-1 受體也會殺死耐藥細胞。此外，拉帕替尼似乎對曲妥珠單抗耐藥細胞中的 IGF-1 訊號傳導具有抑制作用，這表明其限制腫瘤細胞增殖的能力可能不僅來自其抗 EGFR/HER2 活性，還來自直接 IGF-1 受體抑制。
從我們一直在描述的受體到實際導致細胞分裂或抵抗 DNA 損傷而避免自殺的細胞過程的訊號通路網路非常複雜。但科學家們發現，這些通路上的關鍵基因在腫瘤細胞中也經常發生突變或失調。其中最典型的例子是 PI3K 基因，其編碼的蛋白質化學修飾另一種稱為 AKT 的蛋白質，AKT 又修飾一種稱為哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mTOR) 的複合物。PI3K/AKT/mTOR 通路在人體利用葡萄糖獲取能量以及正常細胞中的其他重要生理過程中起著至關重要的作用，但在癌細胞中，它在病理學上過度啟用，從而延長了它們的生存期。由於該通路的作用在體內無處不在，因此遞送抑制該通路的藥物可能會破壞健康細胞以及癌細胞——這一缺點迄今為止限制了此類製劑的使用。
儘管如此，幾種 mTOR 抑制劑正在臨床試驗中進行測試，既作為單一製劑，也與其他療法聯合使用。目前，使用 mTOR 抑制抗生素雷帕黴素以及 IGF-1 受體抑制劑的研究表明，與單一製劑相比，此類組合產生了額外的抗腫瘤作用——並且進一步表明，臨床評估兩種通路的聯合抑制可能是一個好主意。
另一種顯示出巨大前景的方法是將直接抗腫瘤製劑與靶向腫瘤環境中的元素的化合物結合起來。癌症分泌多種生長因子以吸引內皮細胞，內皮細胞在新血管生成過程中構建新的血管。血管內皮生長因子 (VEGF) 是其中最重要的一種，人們認為它的過度產生會使腫瘤更危險，並且高水平與人類浸潤性乳腺癌患者的較差生存率相關。基因泰克公司的貝伐珠單抗 (Avastin) 是一種針對 VEGF 的單克隆抗體，於 2004 年首次獲准用於結腸癌。在最近針對接受過大量治療的轉移性乳腺癌患者的臨床試驗中，單獨使用貝伐珠單抗的活性有限，但某些與卡培他濱化療聯合使用的患者顯示出改善的反應[參見“馴服血管以治療癌症”，作者：Rakesh K. Jain；大眾科學，2008 年 1 月]。在另一項研究中，接受紫杉醇化療聯合貝伐珠單抗的 HER2 陰性轉移性乳腺癌患者的疾病進展速度慢於單獨接受紫杉醇的患者。基於這些結果，貝伐珠單抗最近獲准用於乳腺癌患者，其他 VEGF 抑制劑也在開發中，例如輝瑞公司的舒尼替尼 (Sutent)，一種靶向 VEGF 受體的酪氨酸激酶抑制劑。
與此同時，非常基礎的生物學研究正在繼續揭示新的分子靶點，這些靶點既揭示了更多關於癌症潛在機制的資訊，又為藥物開發提供了潛線上索。勞倫斯伯克利國家實驗室的 Terumi Kohwi-Shigematsu 及其同事在今年早些時候宣佈了其中一項發現。他們將一個名為 SATB1 的基因確定為參與乳腺癌轉移的 1000 多個基因活性的“主調節器”。Kohwi-Shigematsu 表明，該基因編碼的 SATB1 蛋白的影響對於乳腺癌細胞變為轉移性是必要且充分的，這使其成為一個有吸引力的治療候選者。她的研究小組已經在研究 SATB1 蛋白的抑制劑，該抑制劑可能會在幾年內準備好進行臨床試驗。
乳腺癌分子靶向和個體化治療的進展通常將依賴於剖析工具的持續開發，以確定患者的腫瘤是否過度產生蛋白質，例如 HER2、SATB1 和其他可能成為直接藥物靶點的蛋白質。此外，基因檢測可以幫助表徵腫瘤的整體基因活動模式——良好或不良預後的潛在標誌。其他已經可用或即將獲得批准的測試可以幫助分析患者自身，以確定她是否具有可能使其身體比平均水平更慢地處理藥物的基因變異——對於他莫昔芬等依賴於身體將其轉化為活性形式的藥物而言，這種情況可能會有問題。
與此同時，需要對各種藥物組合進行進一步的臨床試驗，以驗證一次攻擊多個靶點的有效性。例如，一項 50 個國家的試驗最近已在美國開始招募，以測試單獨使用以及彼此組合使用以及與傳統化療聯合使用拉帕替尼和曲妥珠單抗。
如此大型的國際試驗例證了對乳腺癌研究投入的大量資源和關注，這認識到其作為全球健康威脅的重要性。深入的科學調查和更高的意識無疑正在取得成果。當將乳腺癌與其他型別的癌症（如肺癌或腦癌）進行比較時，過去十年的進展令人印象深刻。醫生剖析腫瘤並量身定製治療方案，以不斷增長的武器庫與之對抗的能力，已經在乳腺癌患者的生存率方面產生了影響，未來十年有望取得更加顯著的進展。
該故事最初以標題“在乳腺癌方面取得進展”印刷。