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感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者面臨著漫長的藥物治療之路，在最好的情況下，藥物治療可以治癒他們的感染，並使他們的肝臟從與 HCV 相關的肝病中恢復過來，其症狀包括瘢痕形成和癌症，甚至器官衰竭。不幸的是，對於近一半接受治療的 HCV 最常見毒株患者來說，標準的抗病毒藥物並不能成功清除病毒。而且，即使在藥物治療方案有效的情況下，在 48 周的治療期間，流感樣症狀、抑鬱症和貧血也是常見的副作用。
以下是目前治療困境的關鍵：當 約翰·麥克哈奇森（北卡羅來納州達勒姆杜克臨床研究所 (DCRI) 的肝病專家）與他的患者討論是否開始治療他們的慢性 HCV 感染時，他會告訴他們，治療約有 40% 的機會治癒他們的感染。HCV 治療方案包含兩種非特異性抗病毒藥物，稱為干擾素和利巴韋林。但是，他現在也會告訴他的患者，大約在 18 個月內，可能會有新的治療方法出現，以提高他們的治療機會。他說：“許多對我們目前的治療沒有反應的患者都在等待這些新的 [HCV] 藥物。”
世界衛生組織估計，全球約有 1.7 億人患有慢性HCV 感染，這是由於他們的身體無法抵抗急性發作，因此面臨發展成潛在致命性肝病的風險。據美國疾病控制與預防中心稱，美國約有 320 萬人患有慢性 HCV 感染。在美國，患者對干擾素和利巴韋林聯合治療的反應可能性在 38% 到 41% 之間，這取決於他們體內病毒的水平以及藥物劑量。麥克哈奇森說，歐洲患者對 HCV 治療的反應可能性高於美國患者，但由於這些群體之間免疫基因突變的不同，非洲裔美國人的反應可能性低至 25%。
像麥克哈奇森的患者和其他患者需要等待多長時間才能獲得新的 HCV 藥物，這取決於目前正在進行大規模 III 期臨床試驗的候選藥物的成功程度。這些藥物的策略是直接破壞 HCV 在細胞內複製的能力。相比之下，干擾素會非特異性地增強免疫系統（利巴韋林的作用機制尚不清楚）。其中一種新的抗 HCV 藥物與干擾素和利巴韋林聯合使用時，可將治癒該病毒的患者比例提高到 60%，並縮短整體治療時間。領導替拉普韋試驗的麥克哈奇森說，如果這種名為替拉普韋的藥物在正在進行的 III 期試驗中表現良好，則可能會在 2011 年獲得患者批准。
雖然第二種 HCV 藥物的臨床開發處於早期階段，但也可能成為治療策略的一部分。這些化合物不針對病毒本身，而是會抑制患者自身的分子。丹麥Santaris Pharma的首席科學官亨裡克·奧魯姆說，正確的細胞靶點“需要由病毒強制指定，並且在治療期間對宿主來說必須是可有可無的”。奧魯姆的小組在一項 12 月 3 日發表在《科學》雜誌上的研究中證明，一種名為 microRNA 的 RNA 分子可能是這種靶點。雖然這種 microRNA 是 HCV 複製所必需的，但它的缺失似乎不會對宿主造成傷害。
當然，處理 HCV 感染的最佳方法是完全預防它。T.傑克·梁（美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所 (NIDDK) 肝病研究部門負責人）表示，即使 HCV 治療成為對所有人有效的治癒方法，“仍然存在透過各種途徑發生新感染的病例”，例如靜脈吸毒、性接觸和密切的個人接觸，以及受汙染的醫療產品或器械。由於注射毒品也是 HIV 的主要風險因素，因此在 HIV 陽性的注射毒品使用者中，有 50% 到 90% 的人也感染了 HCV。與 HIV 的合併感染會加速 HCV 相關肝病的進展，並可能損害 HCV 治療的有效性。
梁說，從長遠來看，藥物治療比疫苗接種更昂貴和複雜，他補充說，發展中國家很難負擔得起 48 周治療的費用，目前美國的治療費用高達 2 萬美元。然而，由於目前的 HCV 候選疫苗仍處於臨床測試的早期階段，抗 HCV 藥物可能會比疫苗更早上市。
正面攻擊 HCV
針對阻止 HCV 感染的新藥中的先行者是替拉普韋和波西普韋。這兩種藥物目前都處於最後的 III 期試驗階段。如果測試成功，開發它們的製藥公司將向美國食品藥品監督管理局 (FDA) 提交批准申請。由馬薩諸塞州劍橋市的Vertex Pharmaceuticals設計的替拉普韋和由新澤西州肯尼沃斯市的Schering–Plough設計的波西普韋，也具有相似的作用機制和療效。德克薩斯州聖安東尼奧市阿拉莫醫學研究的總裁兼醫學主任埃裡克·勞維茨預計，與替拉普韋一樣，波西普韋應該可以將對干擾素和利巴韋林有反應的患者人數增加 20%。勞維茨曾在 DCRI 與麥克哈奇森合作進行了一些早期的替拉普韋臨床研究。
這些藥物針對 HCV 蛋白酶，即病毒的其中一種酶。當病毒感染細胞時，其 RNA 基因組會被翻譯成一個長的多蛋白。HCV 蛋白酶以及一些細胞蛋白酶必須將該多蛋白切割成不同的病毒蛋白，這些病毒蛋白可以在病毒生命週期中執行其他任務，例如製造更多病毒基因組的複製。在培養皿中的細胞中，帶有使蛋白酶致殘的突變的實驗室 HCV 株無法複製，並且無法在黑猩猩（研究 HCV 的動物模型）中建立感染。由於 HCV 蛋白酶的重要性，Vertex 和 Schering 的科學家基於蛋白酶的結構設計了可以進入蛋白酶活性位點的小分子。然後，他們測試了這些小分子解除酶活性的能力。最終的勝出者是替拉普韋和波西普韋。
在最近的 II 期臨床試驗中，一個包括麥克哈奇森在內的研究人員團隊發現，接受替拉普韋與干擾素和利巴韋林三聯療法的患者中，有 61% 的患者對治療有反應，而接受通常的 48 周方案（干擾素和利巴韋林）的對照組為 41%。治療反應意味著患者在治療結束後至少 24 周內病毒水平無法檢測到，這表明他們可能被治癒了 HCV。此外，患者接受三聯療法的時間不是 48 周，而是 12 周，然後接受 12 周的雙重療法（干擾素和利巴韋林）。該試驗結果發表在 4 月 30 日出版的《新英格蘭醫學雜誌》上。
然而，三聯療法的缺點是其副作用。皮疹是最常見的，並且與雙重療法相關的噁心和貧血的程度也整體升高。由於這些影響，三聯療法組中有 21% 的人退出了研究，而對照組為 11%。
麥克哈奇森將三聯療法在降低病毒水平方面的成功歸因於“我們只是以另一種方式攻擊病毒複製”。但是，蛋白酶抑制劑的作用與干擾素的作用之間可能存在一些重疊。除了切割對病毒有利的病毒多蛋白外，HCV 蛋白酶還會切割參與免疫反應的細胞蛋白，這可能會損害患者的免疫力。干擾素治療可以恢復部分這種先天免疫反應。而且，如果在治療組合中新增蛋白酶抑制劑，它可以防止對宿主免疫反應的某些破壞。
正如任何針對 HCV 蛋白的藥物都存在的問題一樣，已經出現了對蛋白酶抑制劑產生耐藥性的病毒。由於患者體內含有異質混合的 HCV 物種，因此在人群中可能很容易出現一些能夠抵抗蛋白酶抑制劑的生長，從而導致所謂的“病毒突破”。這種異質性是由於 HCV 以高速度複製以及病毒聚合酶（製造 RNA 基因組複製）容易出錯的事實造成的。事實上，研究估計，在一天內的基因複製過程中，病毒基因組中的每個位點至少突變一次。
在最近的替拉普韋 II 期研究中，接受三聯療法的患者中有 7% 發生了病毒突破。“[但是] 希望是大多數[突破的病毒]會對干擾素和利巴韋林產生反應，”阿拉莫醫學的勞維茨說。
蛋白酶抑制劑可能僅僅是新增到治療方案中的抗 HCV 藥物的開始。抑制 HCV 聚合酶的化合物目前正處於 II 期試驗階段，如果一切順利，可能會在蛋白酶抑制劑上市約一年後上市。儘管病毒物種不太可能出現使其對蛋白酶和聚合酶抑制劑都產生耐藥性的突變，但人們認為，多藥耐藥的 HCV 株仍然可能出現，就像 HIV 株儘管使用了抗逆轉錄病毒療法仍然出現一樣。
間接抑制 HCV 感染
為了降低病毒耐藥性的風險，併為 HCV 感染患者提供另一種治療選擇，科學家們正在研究抑制對 HCV 複製至關重要的細胞分子。2006 年，科學家們發現，HCV 需要一種microRNA（一種不翻譯成蛋白質的調節性 RNA）才能複製。儘管這種名為 miR-122 的 microRNA 直接與病毒基因組結合，但尚不完全清楚 miR-122 如何幫助病毒複製。
基於丙型肝炎病毒（HCV）對 miR-122 的依賴性，Santaris 的科學家決定嘗試一項他們也在開發用於治療多種癌症（如白血病和實體瘤）的技術。該團隊合成了一種名為 SPC3649 的 RNA 分子，該分子被設計成與 miR-122 配對，並經過化學修飾，使其鎖定在其兩種可能構象之一。鎖定該分子使其能夠更有效地與 miR-122 結合，從而阻止 miR-122 與 HCV RNA 結合。
Santaris 小組在感染 HCV 的黑猩猩身上觀察到的結果於 11 月 30 日發表在《科學》雜誌上，這鼓勵了科學家們進行目前正在進行的 SPC3649 的 I 期試驗。他們發現，在每週注射 SPC3649 持續 12 周的所有四隻慢性感染的黑猩猩體內，HCV 水平急劇下降。然而，這些結果並未解決 SPC3649 是否可以清除慢性感染的問題，因為在科學家停止治療後，病毒水平反彈。“未來在人類患者身上的研究將進一步調查這一點，”該專案的負責人 Orum 說，並補充說“12 周對於根除 HCV 病毒來說是一個相當短的時間。”
在 SPC3649 作為 HCV 藥物的潛力在人體中進行測試之前，Orum 的團隊必須解決其安全性問題。目前正在進行的 I 期試驗在健康的、HCV 陰性的患者身上測試四種不同劑量的 SPC3649，當其在 2010 年上半年結束時，應該能夠闡明這個問題。由於 miR-122 通常調節膽固醇水平，最可能的副作用是擾亂膽固醇顆粒（包括“好”膽固醇（高密度脂蛋白）和“壞”膽固醇（低密度脂蛋白））的水平。在黑猩猩中，SPC3649 將膽固醇水平降低了約 40%，Orum 說這並沒有影響它們的健康，並且與降膽固醇藥物（即他汀類藥物）的效果相似。總的來說，他不認為抑制 microRNA 會完全擾亂細胞過程。“MicroRNA 不會像開關一樣起作用；它們充當生理途徑的微調器，”他說。
如果 SPC3649 幫助根除人類的 HCV，臨床醫生將減少對病毒產生耐藥性的擔憂。要做到這一點，病毒必須出現一種獲得不同複製模式的病毒，這可能涉及多次突變。如果病毒能夠適應在沒有 miR-122 的情況下複製，“我們很可能在 [miR-122 抑制期間] 已經發現了突變，這些突變會重新填充黑猩猩，”Orum 說。“使用直接作用藥物 [如蛋白酶抑制劑]，你會在治療幾天內發現逃逸突變體。”
尋找疫苗
致力於開發抗 HCV 疫苗的團隊面臨著一些障礙。“基本上，我們面臨著與試圖開發HIV 疫苗的人們相同的問題，”NIDDK 的 Liang 說。Liang 補充說，這些小組面臨“所有相同的問題”，他正在嘗試證明他自己的候選疫苗的有效性——首先是在黑猩猩身上。
正如 Liang 解釋的那樣，這些問題是三重性的：首先，包覆病毒外膜的包膜蛋白在刺激宿主產生抗體反應方面表現不佳。Liang 說，這種較差的免疫原性可能部分原因是 HCV 是唯一一種能夠在宿主體內持續存在並引起慢性感染的 RNA 病毒（儘管 HIV 具有 RNA 基因組，但它被認為是逆轉錄病毒）。其次，任何疫苗都必須透過找到包膜蛋白中在不同物種之間足夠保守的重要區域來防止患者體內混合的病毒物種。最後，病毒已經進化出逃避免疫反應的策略，例如，透過抑制宿主的干擾素反應。
儘管如此，幾種候選疫苗正在進行臨床試驗，儘管處於早期的安全試驗階段。Liang 說，最終可能會找到不同物種之間保守的包膜蛋白區域。另一個問題是如何將它們傳遞給宿主。儘管一些小組，如諾華製藥的疫苗開發團隊，正在溶液中測試這些蛋白質片段，但 Liang 和他的同事正在嘗試將它們組裝成“類病毒顆粒”。“我們認為類病毒顆粒比可溶性蛋白質更好地模擬病毒，”Liang 說。
如果其中一些候選疫苗進入大規模臨床試驗，科學家們將面臨下一個障礙：如何在普通人群中進行測試。由於 HCV 在美國的患病率較低，測試疫苗預防感染的能力可能需要數千名美國志願者，或者在中國、印度或埃及等高發地區進行試驗。Liang 說，許多參與 HCV 疫苗開發的小組可能會首先測試他們的疫苗作為治療性疫苗來治癒慢性感染 HCV 的人。
即使其中一種候選疫苗獲得成功，也可能需要數年時間才能證明其有效性，從而為抗 HCV 藥物完成從開發到上市的流程留出時間。Alamo 的 Lawitz 預測，“到 2011 年，三種藥物將成為 [HCV] 的標準治療方法。”將特拉匹韋和其他正在等待批准的抗 HCV 藥物新增到武器庫中將使 HCV 的治療更加定製化，類似於抗逆轉錄病毒療法對 HIV 的治療方式。
McHutchison 希望到 2010 年初，被診斷患有 HCV 的人將接受檢測，以檢視他們免疫基因中存在哪些突變，這些突變可以預測對干擾素和利巴韋林治療的反應。那些最不可能對當前治療產生反應的人，即非洲裔美國人，可能希望等待更有希望的治療方法，如特拉匹韋。另一方面，“如果你的基因傾向於有 [更高的] 機會，也許你只需要 [治療] 八到十二週，”McHutchison 說。
他補充說，“從對病人說 [你有 40% 的機會清除病毒] 到坐下來對病人說，我們將不得不治療你六個月，你有三分之二的機會，這是一個非常不同的對話。”