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將人類免疫缺陷病毒（HIV）從沉睡中喚醒聽起來可能不是一個好主意。但正如誘捕一隻冬眠的動物幾乎不可能一樣，抓住一個移動中的病毒要比抓住一個休眠的病毒容易得多。
這就是一些策略背後的思路，這些策略旨在有效根除 HIV 的潛伏庫——當受到日益有效的藥物組合攻擊時，這被認為是病毒的最後堡壘。研究人員正在發現多種喚醒並隨後摧毀病毒的方法，該病毒隱藏在“靜止”的免疫細胞中。但他們遠未就哪種方法能提供最現實的希望達成一致——或者對看似無法實現的治癒艾滋病的目標抱有多大的希望。“這是一個非常樂觀，甚至可能是不可能實現的目標，”加利福尼亞大學聖地亞哥分校艾滋病研究中心主任道格拉斯·裡奇曼說。“但這是我們現在的首要目標。”
近年來，藥物組合療法——或者更準確地說，高效抗逆轉錄病毒療法（HAART）——已將曾經的死刑判決轉變為一種慢性疾病。但 HIV 陽性的診斷通常仍然意味著更短、更痛苦的生活，並且需要持續供應昂貴的治療方法；目前沒有任何療法可以完全消除體內的病毒。
“每當有人停止 HAART 時，病毒就會捲土重來，”霍華德·休斯醫學研究所和約翰·霍普金斯大學醫學院研究 HIV 複製動力學的羅伯特·西利西亞諾說。
隱藏在 CD4 細胞中
HIV 的棲息地是免疫系統的記憶 CD4 T 細胞，這些細胞能夠識別以前接觸過的外來細菌和病毒。（從第二次接觸開始，它們會複製併發起攻擊。）在這些細胞中，病毒可以安靜地潛伏數年，甚至數十年，不被免疫系統和抗逆轉錄病毒藥物發現。“由於免疫記憶是終生的，”裡奇曼說，“那麼潛伏的 HIV 的維持也是如此。”
但是一旦 CD4 細胞被入侵者喚醒，HIV 也會抬起頭來，並開始與其宿主一起復制。因此，研究人員現在正在尋找一種方法，以確保任何攜帶 HIV 的 CD4 細胞永久失活，或者激發所有受感染 CD4 細胞的啟用——並準備好抗 HIV 藥物進行攻擊。
大多數專家贊成第二種策略，旨在反覆喚醒和攻擊病毒。“如果你這樣做足夠多次，並耗盡潛伏感染細胞的池，你可能會治癒患者的感染，”加利福尼亞大學舊金山分校格拉德斯通病毒學和免疫學研究所的高階研究員埃裡克·韋爾丁說。
化學喚醒
許多因素似乎限制了潛伏細胞中 HIV 病毒的複製，而韋爾丁的團隊上個月在 PLoS Pathogens 中描述了一種這樣的機制：甲基化，一種降低基因活性的 DNA 化學修飾。他們還發現了一種藥物，5-氮雜-2'脫氧胞苷，它可以抑制這種限制過程，並導致 HIV 重新啟用和複製。或者，研究人員可以靶向組蛋白去乙醯化酶（HDAC），這是一種與 DNA 甲基化協同作用的關鍵酶；阻斷 HDAC 最終也會喚醒 HIV。
但根據韋爾丁的說法，單獨抑制甲基化或 HDAC 可能不夠。一個主要問題是毒性：抑制任何一種都可能不僅啟用潛伏的病毒，還會啟用大量其他細胞基因，導致出現類似癌症化療副作用的症狀。另一個巨大的障礙是，僅僅一個病毒隱士就足以重新填充儲存庫。
因此，關鍵是找到一種僅針對“安全港”細胞的化合物。一種潛在的藥物是前列素，這是一種從薩摩亞藥用植物中分離出來的化合物，可以加速 CD4 細胞的分裂。當前列素與 HDAC 抑制劑和 5-氮雜-2'脫氧胞苷同時使用時，效果會更好。這種協同作用允許以較低濃度使用藥物，從而降低毒性，並且可以“增加僅啟用病毒的機會”，韋爾丁說。他解釋說，HDAC、甲基化和前列素調節不同的基因組；只有在所有三種控制下的基因才能完全喚醒。“藥物類別之間存在令人難以置信的協同作用，”他說。“這是未來的趨勢。”
毒性不太可能被完全消除，但正如西利西亞諾所建議的那樣，研究人員可以開始研究類似於癌症化療的根除策略，並“接受相當程度的毒性”。加拿大和美國研究人員小組在Nature Medicine 上發表的一項新研究實際上描述了一種使用靶向化療的類似癌症的療法，以及 HAART 來攻擊體內迴圈的病毒和那些玩捉迷藏的病毒。（大眾科學是自然出版集團的一部分。）
在試驗之前還有很長的路要走
即使研究人員找到了一種相對安全的候選藥物，臨床試驗也可能很困難，因為真正確定根除是否完成的唯一方法是讓患者停止 HAART——這是一種潛在的危險且不道德的風險。這種困境促使一些研究人員將獼猴作為測試物件，儘管這些動物也並非沒有缺點。“一個人必須收集大量的細胞來測量潛伏庫，”裡奇曼說，並指出在一百萬個細胞中，只有不到一個細胞被潛伏感染。“這對一個大的人來說是一個挑戰，但對一個小得多的猴子來說是一個更大的挑戰。”
如果這些障礙還不夠，潛伏的 CD4 細胞甚至可能不是 HIV 的唯一藏身之處。“永遠不要低估你的敵人，”裡奇曼警告說，並指出病毒可能在理論上隱藏的其他地方，包括巨噬細胞或幹細胞。
在這一點上，研究仍然旨在瞭解其機制。裡奇曼預測，任何能夠喚醒患者體內所有 HIV 併成功消除它的療法仍然需要十年或二十年。“這仍然有點像一個夢想，”他說，“但在這個行業中，人們必須是一個樂觀主義者。”