7月17日，美國國立衛生研究院 (NIH) 的一位高階官員叫停了一項備受期待的、由政府資助的旨在對抗人類免疫缺陷病毒 (HIV) 的疫苗臨床試驗，該病毒會導致全面的艾滋病。NIH 的國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 所長安東尼·福奇的這一宣告，是二十多年來全球一直翹首以待的疫苗研發系列挫折中的最新一起。
福奇取消試驗的原因：沒有足夠的證據表明該疫苗有效，足以證明進行大規模試驗是合理的。
疫苗有兩種形式：保護性疫苗和治療性疫苗。保護性疫苗通常由減弱形式的病毒組成，當注入體內時，會提醒免疫系統（病毒表面的抗原或蛋白質），進而產生抗體（其他蛋白質），這些抗體會擊敗入侵者，並且在病毒再次試圖攻擊時保持高度警戒。如果病毒再次來襲，免疫系統將全副武裝，準備好必要的武器，在病毒感染任何細胞之前發起先發制人的打擊，將其消滅。
治療性疫苗旨在透過幫助殺死疾病的 T 細胞識別並靶向攻擊它們，從而對抗體內已有的疾病。就 HIV 而言，候選疫苗通常由偷偷溜入體內併成功躲避免疫系統的病毒部分組成。雖然病毒在未被察覺的情況下進入體內，但蛋白質並非如此：T 細胞會將其視為危險的入侵者，並在全身各處對其進行攻擊，包括病毒上，從而減少甚至可能完全清除感染。
福奇表示，他取消該試驗的部分原因是默克公司的 3000 人STEP 疫苗試驗於 9 月份失敗。在實驗室測試中，默克疫苗顯示，當免疫系統細胞接觸疫苗時，會產生稱為細胞因子的訊號蛋白。研究人員認為，這些所謂的“免疫相關性”—本質上是免疫系統對疫苗產生反應的跡象—表明它可以對抗感染。
他們錯了：默克疫苗在預防感染或降低感染者體內的病毒水平方面被證明是無效的。由政府資助的疫苗，稱為 PAVE（艾滋病疫苗評估合作伙伴關係），其配方與默克疫苗類似，由附著在減弱形式的普通感冒上的 HIV 中的三個基因組成，旨在引起免疫系統的注意。PAVE 的試驗最初計劃在 8500 人身上進行測試，但在默克疫苗失敗後不久，就縮減到了 2400 人。
在 3 月份由 NIAID 贊助的峰會上，揭示了太多懸而未決的問題後，福奇決定需要修改優先事項。
為此，他與他人合著了一篇上週發表在《科學》雜誌上的文章，呼籲在進行大規模人體試驗之前，進行更多的基礎研究和小規模研究（以證明候選疫苗的有效性）。福奇與ScientificAmerican.com進行了交談，討論了這種新策略以及是否仍有可能研製出艾滋病疫苗。
關於艾滋病疫苗，目標似乎有很多變動。它最初是在 80 年代後期承諾的。然後，比爾·克林頓設定了在 2008 年之前研製出一種疫苗的目標。現在是 2008 年，目標被完全撤回，任務也被重新定義。這是否只是證明了我們在艾滋病病毒這個對手面前的複雜性？
我認為所有關於時間框架的預測都真正反映了對 HIV 的獨特性和差異性的天真但無意的缺乏認識。瑪格麗特·海克勒 [前國會議員（馬薩諸塞州共和黨）] 在病毒被發現很久以前的一次新聞釋出會上說，我們應該在兩年內順利進入疫苗試驗階段，並且可能很快就會研製出疫苗；而克林頓總統說，目標是在 10 年內研製出疫苗——所有這些都真正基於我們看待疫苗的標準、經典方式。
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但是，HIV 不能透過經典方法馴服嗎？
這是關鍵問題。如果人們理解這一點，他們就會真正明白。也就是說：HIV 是多麼的獨特和不同。
當你開始研發疫苗時，你通常會使用自然感染作為你的模型，或者換句話說，作為你的自然實驗。無論你正在處理什麼微生物或病毒——即使是像天花這樣致命的微生物和像麻疹和脊髓灰質炎這樣致殘的微生物——大多數人，有時是絕大多數人，可能會生病，然後最終好轉。他們不會死亡，也不會留下任何感染的持久痕跡。發生的事情是，身體最終充分且適當地消除了病毒，併為你提供了持久的保護，以防止隨後的（來自該病毒的）挑戰。
因此，如果你打算去嘗試研發針對微生物 X 的疫苗，你只需要……看看身體的自然反應是什麼，並用病毒的修飾形式或病毒的亞成分來接種疫苗，這將引發相同的抗體反應或相同的細胞介導的免疫反應，你確信這種反應與保護有關，因為你有許多自然感染的例子可以證明這一點。因此，你已經有了你需要研製出疫苗的路線圖。
但是，身體對 HIV 的自然反應是不同的嗎？
令人驚訝的是，在數千萬被感染的人中，沒有一個記錄在案的病例表明有人確立了感染並最終從體內根除了病毒。我們稱之為“長期無進展者”的人有很多——由於某種原因，也許是他們的基因構成，他們似乎在很長一段時間內都能很好地處理病毒。對於絕大多數人來說，病毒最終會戰勝他們的免疫系統遏制病毒的嘗試。因此，我們面臨的情況是，我們甚至不知道身體是否能夠引發保護性免疫反應。如果可以，我們知道這非常困難，因為當你觀察受感染的人時，很少看到具有非常好的、廣泛反應的中和抗體的人。因此，當你去研發 HIV 疫苗時，你所處的環境與你試圖研發流感、天花、脊髓灰質炎或麻疹疫苗時完全不同。
事實上，我們這個領域早期並沒有充分認識到這一點。這就是為什麼說，“好吧，我們掌握了病毒，我們正在培養它，我們知道它是什麼。研製疫苗應該很容易”是一種可以理解的說法，儘管現在回想起來顯然為時過早。現在我們知道事實並非如此，因此我們未來的挑戰是比自然感染做得更好，因為自然感染顯然沒有成功地誘導最終的保護性反應。
那麼，在不依賴自然感染的情況下，你該何去何從？
我們必須做的是開發免疫原，並找出基本問題：為什麼身體如此難以產生中和抗體反應？鑑於此，我們能做些什麼來向身體呈現免疫原，使其能夠輕易地產生中和抗體反應——不是在非常困難的情況下，而是在絕大多數人，如果不是所有接種疫苗的人中，都能輕易地產生？這些是基本問題，我們沒有這些問題的答案。
你是否認為我們能夠走到今天，卻沒能回答非常基本的問題，是因為艾滋病疫苗是一個如此迫切的目標——以至於世界真的渴望它的存在？
顯然，正如你所說，世界非常渴望艾滋病疫苗。但是，遵循經典的疫苗範例，我們所做的並不罕見。只有當我們充分認識到，“等等。這種病毒有非常非常不同的地方，因此經典的範例可能不會那麼嚴格地成立。”所以，我不認為向前邁進的唯一動機是我們“渴望疫苗”。我們的動機是，這種方法在其他病毒上取得了巨大的成功。
但是，這些認識時刻，是過去 20 年裡零星出現的，還是像去年默克公司 STEP 疫苗失敗那樣的大訊號？
當我們發現人們產生的抗體通常會中和實驗室改造的 [HIV] 毒株，但不會中和來自體內的野生型毒株時，很早就有暗示和提示。這表明產生的抗體對在社群中傳播的病毒型別沒有特別的效力。這是一個提示，但大多數人認為，“好吧，讓我們試一試，用包膜 [抗原，或 HIV 表面的蛋白質] 給人們接種疫苗，看看我們是否可以產生非常好的中和抗體反應。”
只有當科學與這些經驗性嘗試並行發展時，我們才意識到，中和抗體結合的包膜部分在其構象中非常隱蔽，並且不會很好地或在很長一段時間內向免疫系統暴露自己。它被隱藏起來了。它有一個構象成分，不允許免疫系統很好地看到它，更不用說產生抗體了。我們直到多年前已經啟動了一些試驗，使用我們在任何其他病毒上都會使用的經驗方法：獲取外層包被，即包膜，並將其用作免疫原，才真正瞭解到這一點。我們沒有意識到，你需要向免疫系統展示的免疫原的那一部分並沒有輕易地暴露自己。
那麼，STEP 試驗是如何發揮作用的？它的失敗似乎是重新評估艾滋病疫苗的主要觸發因素之一。
STEP 試驗是另一個有趣的案例，因為當抗體成分失效，我們需要回到基礎研究，弄清楚如何引發抗體反應時，動物模型研究表明，也許你無法阻止感染的獲得。但是，也許你可以將病毒載量設定點降低到非常低的水平，讓接種疫苗的人受益，因為他們的疾病不會進展。他們幾乎會像長期無進展者一樣，而另一種群體免疫型別的好處是，如果他們的病毒載量很低，那麼他們可能不容易將病毒傳播給與他們接觸的人。
所以，這就是 STEP 試驗採用 T 細胞免疫反應方法的原因。但是，在試驗早期和動物身上測量的免疫相關性被認為是具有治療作用的相關性。事實證明，當你在 STEP 試驗中給人接種疫苗時，它既沒有阻止感染的獲得（我們本來也不期望它會這樣做），而且對病毒載量設定點幾乎沒有影響。所以問題是，“也許我們可以研究免疫反應，並從試驗中似乎反應良好的一部分人那裡獲得一些資訊？”這是一種謬誤的方法。如果疫苗不起作用，在我看來，以及我的許多同事看來，進行免疫相關性研究是不值得的。
這真的是我選擇不接受規模中等或大型的 PAVE 100 試驗提案的根本原因。我說，“我拒絕那個。”我拒絕的理由是，我們確實需要知道該產品是否足夠有趣，並且與 STEP 產品有足夠的差異。它是 DNA-DNA-DNA，然後是腺病毒，除了其他病毒基因外，它還包含包膜。我認為值得追求，但不應該進行如此大規模的試驗，讓你獲得所有你想要的免疫相關性。
我首先想弄清楚它是否具有有益的效果。如果有，那麼我們願意投入更多的資源、更多的人、更多的樣本。如果它不能成功降低病毒載量設定點，那麼我認為不值得去追求這些難以捉摸的免疫相關性。你甚至不知道它們與什麼相關。
既然您將包膜蛋白基因新增到 PAVE 疫苗中，那麼該疫苗是否有機會既具有預防作用又具有治療作用？
它可能會產生一些抗體效應，但不可能是中和抗體，因為包膜以這種構象形式呈現，這種形式不能很好地顯示其會誘導中和抗體的成分。所以，是的，會產生一些抗體反應，並希望它能增加益處。但是，它更有可能引發 T 細胞反應，而不是抗體反應。
關於您拒絕這項疫苗試驗的決定，一定在一些較小的試驗中，PAVE 疫苗被證明是安全的，並且至少在某種程度上是有效的。它必須是這樣，才能進入大型試驗，對吧？
根本沒有療效，因為它沒有在足夠大的試驗中進行，也沒有在高危人群中進行，這些人可以允許發生足夠的感染來檢視它是否有效。它所顯示的只是在某種程度上的安全性——我的意思是，我們沒有做很多患者——但在我們觀察到的那些人身上是安全的。而且它誘導了免疫反應，人們會認為這比你在 STEP 試驗中看到的要好一些。
在幾次會議上，對此有一些爭論。“好一些”是什麼意思？好很多？我不認為好很多。這又回到了我們談話開始時我提出的觀點：所以它引發了與 STEP 類似的免疫反應。好吧，我們知道這種免疫反應與 STEP 試驗中的 [病毒] 保護作用無關，所以我甚至不確定那些免疫相關性是否是相關的。所以，這真的有點像我們在黑暗中游泳，因為我們並不真正知道免疫相關性是什麼。所以，這就是為什麼我說我不接受 PAVE 試驗的原始提案的原因。它的規模足夠大，可以給你一大堆免疫相關性，但對我來說，如果疫苗不起作用，這些相關性是無關緊要的。
首先給我看一個精簡的、風險儘可能低的人體試驗，儘可能少的樣本，在統計學上給我一個“是”或“否”，說明它是否降低病毒載量。如果答案是肯定的，那麼我肯定想透過讓更多人參與來進一步研究，看看我們是否能得到一個好的相關性。
所以，這就引出了您在《科學》雜誌上發表的文章，概述了疫苗研究的未來方向……
這主要基於我們今年 3 月舉行的峰會，在峰會上我們研究了發現與開發、動物模型、臨床研究的基本作用。我們探討了這些方面的每一個。因此，我們概述了一些關鍵問題：為什麼我們沒有獲得中和抗體反應？我們將如何能夠引發它？什麼是免疫相關性？非人類靈長類動物模型呢？
非人類靈長類動物模型可能非常有價值，但現在我們必須將它們與人類的情況更緊密地聯絡起來。例如，非人類靈長類動物模型中的挑戰是同源挑戰，這意味著你給它們注射與你接種疫苗相同的病毒。這與現實世界中的運作方式不同。如果你用某種特定毒株或病毒的特定成分給某人接種疫苗，那麼他們極有可能接觸到一些稍微不同的東西。因此，如果你不能防禦異源挑戰，我們就必須改進猴子模型，以便我們使用異源挑戰。
此外，我們需要完全重新審視我們稱之為“潛在免疫相關性”的內容。
因此，在繼續前進之前，需要就一些基本的成功定義達成一致？
在我們開始進行大規模、以經驗為基礎的臨床試驗之前，我們需要先回答一些概念。正如我們在《科學》雜誌中承認的那樣，臨床試驗可以是發現研究的重要組成部分。你可以透過進行臨床研究來進行發現。但是，我們將在進入非常大規模的經驗型療效試驗時設定更高的標準。我們需要有充分的理由認為 [疫苗] 有合理的成功機會。
但是鑑於以往的記錄，你可能不想預測我們何時才能真正看到疫苗的時間框架，對吧？
我真的認為在處理發現時預測時間框架是愚蠢的。你永遠不知道你什麼時候會發現真正能把你帶上道路的東西。當你處理開發時，你知道你的目標是什麼，就像我們對其他病毒所做的那樣，我們已經成功研製了疫苗，那麼我很容易給你一個時間框架。
當你設想最終產品時，考慮到艾滋病毒包膜蛋白的所有困難，僅僅滿足於鼓勵 T 細胞降低人體病毒載量的疫苗是否足夠好？
我認為 T 細胞疫苗可能與阻止感染的獲得有關。顯然，阻止感染獲得的首要標準是良好的中和抗體反應。如果我們沒有良好的中和抗體反應，我可以向你預測，我們將無法成功研製出預防初始感染的疫苗。
所以，T 細胞，是的——它可能會影響病毒載量。但是，我更感興趣的是 T 細胞反應與中和抗體反應協同作用，以幫助阻止初始感染。因此，中和抗體會清除進入體內的許多病毒，但那些逃脫並被感染的細胞，T 細胞免疫反應可以清除這些細胞。我認為 T 細胞反應和抗體反應在早期是協同作用的，而不僅僅是抗體阻止感染，如果失敗，那麼 T 細胞隨後會讓你保持較不嚴重的疾病狀態。這可能發生，但我們沒有人放棄疫苗可能實際上可以預防初始感染的可能性。
重新規劃疫苗研究未來的方向的這個決定，是否有一部分是出於預算方面的考慮——因為美國國立衛生研究院的預算預計將保持不變？
當然。如果你想追求新的途徑並開發新的專案、開展新的倡議，並且你的預算非常有限，那麼就更難操作。你必須重新確定優先順序，並將資源從一個專案重新分配到另一個專案。如果你的預算有限，要做到這一點就更加困難——因為我們有很多有價值的專案。如果你有增加，你可以肯定我們會選擇性地將增加的資金投入到疫苗發現中。但是，在預算有限的情況下，它肯定會限制你進行我們正在討論的一些事情的靈活性。
因此，如果新政府上臺並增加了美國國立衛生研究院的預算，那麼艾滋病病毒疫苗專案將成為首要獲得新資金的專案——即使過去十年全球尋找疫苗的支出增加了四倍，接近 8 億美元？
艾滋病病毒疫苗是美國國立衛生研究院、美國國家過敏和傳染病研究所的首要任務，因此，無論何時我們獲得新的資源——並希望很快就會獲得——肯定會優先將這些資源用於疫苗的發現和開發。這並不意味著任何新的東西都會自動用於艾滋病疫苗。我們還有很多其他問題需要解決。有瘧疾、有結核病、還有很多其他事情。但是，鑑於情況的嚴重性，我們會選擇性地偏向於它——而不是排除其他事情，但我們肯定會選擇性地偏向於它。
就你在《科學》文章中概述的優先事項而言，你希望實現列表中的首要事項是什麼，以推動該領域的發展？
最高優先順序是產生中和抗體反應。這涉及到從獲取[病毒的]晶體結構和包膜的構象，到理解如何將特定結合位點的表位[引發免疫反應的抗原表面]構築成具有免疫原性的物質。對我來說，這真的是最高優先順序。
所以，你想要全部？
是的。