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當朊病毒從一個物種轉移到另一個物種時——比如從綿羊和牛轉移到實驗室的小鼠身上，或者在致命的神經退行性變異型克雅氏病的情況下轉移到人類身上——隨著時間的推移，可能會出現新的感染性蛋白質形式，使其對新的宿主具有致命性。一項新的研究檢查了朊病毒突變的出現和持續存在，這些突變允許朊病毒在存在抗朊病毒化合物的情況下在受感染的細胞中生長。
從經典意義上講，朊病毒是腦蛋白 PrP 的錯誤摺疊版本，它們不能突變，因為它們不包含 DNA 或 RNA。然而，它們可以產生具有不同特性的變體，這可能是由於蛋白質的摺疊或形狀的差異造成的。在這項 12 月 31 日發表在《科學快訊》上的研究中，研究人員估計了朊病毒突變體在培養的人類神經細胞中出現的速度。此外，該研究表明，一旦變體出現，它們會以低水平持續存在，從而產生異質的朊病毒種群。
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“從表面上看，朊病毒的突變和適應性變化過程與病毒中的完全相同，”查爾斯·魏斯曼博士在一份準備好的宣告中說。魏斯曼是佛羅里達州朱庇特市斯克裡普斯佛羅里達傳染病學部的主任，他領導了這項研究。
為了追蹤朊病毒突變，魏斯曼的團隊將一個感染了朊病毒的人類神經細胞與每個培養皿中 1000 個未感染的人類神經細胞混合在一起。受感染的細胞包含一種對名為 swainsonine 或 swa 的藥物敏感的單一朊病毒。然後，該團隊讓細胞在 swa 的存在下生長。由於該團隊知道每個培養皿都以單個對 swa 敏感的朊病毒開始，因此研究人員知道任何額外的朊病毒陽性細胞都意味著已經產生了 swa 抗性菌株，這些菌株從受感染的細胞中釋放出來並擴散到培養皿中的其他細胞。根據細胞分裂的次數和培養皿中朊病毒陽性細胞的數量，該小組可以粗略地估計朊病毒產生 swa 抗性的速度。
研究人員在將 swa 敏感的朊病毒在藥物中放置 22 次細胞分裂後，大約 22 天，開始看到新的朊病毒感染細胞。在其他培養皿中，耐藥菌株直到細胞加倍超過 50 次，或 50 天后才出現。從這些結果來看，魏斯曼的團隊估計，每形成一百萬個新朊病毒，就會出現一個 swa 抗性朊病毒。
研究人員指出，在種群中可以選擇除 swa 抗性以外的性狀，並且他們估計的突變率僅反映了獲得 swa 抗性的新朊病毒菌株。“總體突變率甚至可能更大，並且朊病毒種群更加多樣化，包含多種‘亞株’，”作者寫道。
魏斯曼和他的合作者發現，類似於病毒在停止抗病毒藥物治療後的反應，朊病毒在沒有 swa 的情況下會重新獲得藥物敏感性。當研究人員從培養感染了朊病毒的細胞的培養基中去除 swa 時，他們發現細胞在大約 10 次分裂後開始分泌 swa 敏感的菌株，而不是 swa 抗性菌株。目前尚不清楚這些敏感變體是來自新形成的朊病毒，還是在 swa 培養基中細胞生長期間以低水平存在。儘管如此，即使在無 swa 的環境中培養細胞大約一個月後，該小組發現 0.5% 的朊病毒仍然具有耐藥性，這表明這種耐藥變體可以作為少數物種在種群中持續存在。
新的朊病毒“亞株”可以在短短幾次細胞分裂中出現並在細胞之間傳播，這一事實表明，在宿主的一生中，從老鼠到人，很容易產生耐藥性。結果，抑制 PrP 朊病毒形式的治療嘗試“可能會受挫，”作者寫道。他們認為，一種更有希望的方法是穩定或減少正常形式的 PrP 的表達。魏斯曼及其合作者早期的研究表明，在基因工程上被改造為缺乏 PrP 基因的小鼠是健康的，這表明這種蛋白質至少對這些動物而言不是必需的。不同的團隊正在探索沉默 PrP 基因或使用結合正常 PrP 蛋白的抗體作為朊病毒疾病治療的可能性。
顯示變異型克雅氏病導致神經元損失的腦組織影像，由CDC提供