朊病毒，這種令人困惑的傳染性蛋白質，以及它們引發的疾病，如人類致命的神經退行性疾病克雅氏病，以及其牛類對應疾病瘋牛病，幾十年來一直困擾著科學家。儘管研究人員知道它們是什麼（異常摺疊的蛋白質）以及它們引起的疾病，但它們是如何形成和繁殖的一直是個謎。
今天，一項發表在《自然》雜誌線上預出版上的研究宣佈，在揭示朊病毒行為機制方面邁出了第一步。麻省理工學院懷特海生物醫學研究所的一對研究人員透過研究酵母蛋白質發現，朊病毒蛋白氨基酸序列中一個高度特定的部分控制著其向朊病毒狀態的轉換。此外，這個相同的片段還調節著其跨越物種屏障的能力。
生物學教授蘇珊·林德奎斯特和博士後研究員彼得·泰西爾研究了麵包酵母（釀酒酵母）中朊病毒的行為。（與人類或牛不同，這些酵母朊病毒不會對其宿主產生負面影響。）科學家們研究了 Sup35，這是一種通常負責停止將信使 RNA (mRNA) 翻譯成其他蛋白質的蛋白質，但它有能力迅速轉化為朊病毒狀態。在其朊病毒構型中，該蛋白質不能正確地停止 mRNA 的翻譯。“因此，在基因組範圍內，你會得到在其上添加了延伸段的蛋白質，”泰西爾解釋說，並補充說這肯定會改變細胞功能。“由於這種單一蛋白質改變了其構象[摺疊]狀態，你將會有一個很大的變化。”
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當研究人員在非朊病毒狀態下將全長 Sup35 與肽陣列一起孵育時，他們發現肽的某個部分，大約佔整個蛋白質序列的 10%，充當“識別元件”，它與 Sup35 蛋白結合並使其開始摺疊成朊病毒狀態。然後，這引發了構象級聯，其中其他 Sup35 鏈被鼓勵摺疊成朊病毒狀態。當他們測試來自致病性腸道酵母白色念珠菌的 Sup35 鏈和肽時，他們看到了類似的結果。
然後，研究人員在同一個陣列上培養來自兩種酵母的 Sup35 肽，並與非朊病毒狀態的全長兩種朊病毒蛋白一起孵育。釀酒酵母朊病毒僅在與其自身物種內的識別元件結合後才形成，然後僅將其他其物種的蛋白質招募到朊病毒狀態。白色念珠菌朊病毒的行為類似。“這讓我們得以一窺物種屏障的基礎，”泰西爾說。“我們的假設是，物種屏障的部分起源受這些朊病毒蛋白內的區域性區域控制。”
林德奎斯特和泰西爾隨後使用了一種嵌合朊病毒，其中包含來自兩種酵母物種的片段，發現它包含兩種 Sup35 蛋白的識別元件。當與釀酒酵母的 Sup35 肽一起孵育時，它可以啟用——就像與白色念珠菌一起孵育時一樣。如果與來自兩個物種的肽一起培養，研究人員發現他們可以透過調整環境條件來偏向其可以感染的酵母物種：在 4 攝氏度的溫度下，它會尋找麵包酵母的識別元件；在 37 攝氏度下，它會被白色念珠菌肽啟用。這對夫婦還透過破壞其天然識別元件，替換麵包酵母或致病性變種的特徵片段中的氨基酸來偏向朊病毒的活性。
泰西爾說，他和林德奎斯特現在正在努力尋找哺乳動物朊病毒蛋白 (PrP) 中的識別元件，該蛋白在畸形狀態下會導致瘋牛病和克雅氏病——後者是一種罕見的神經退行性疾病，其特徵是痴呆、肌肉控制和記憶喪失，並最終導致死亡。根據美國國立衛生研究院的資料，這種疾病的散發形式每年影響約百萬分之一的人。研究人員認為，PrP 可能有不止一個識別元件，可以啟動構象級聯。
“一個有點異想天開的想法是，如果你能理解疾病相關朊病毒中的這些區域，”泰西爾說，“[你]可以使用它來識別可能能夠阻止這些東西相互作用的小分子和肽，這些小分子和肽是阻止這種[朊病毒]聚集發生的關鍵。”