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在美國，超過 50 萬人死於 HIV 感染，目前有超過 100 萬人攜帶該病毒，但相對少數的 HIV 感染者從未接受治療，也從未因此生病。 這個小部分人群（可能約有 5 萬美國人）的免疫系統以某種方式長期控制著病毒。 當然，對於任何疾病的反應通常都呈鐘形曲線分佈，但弄清楚這些人是如何控制病毒的，是 AIDS 大流行最令人困惑的謎團之一。 解開這個謎團可能會開啟預防和治療 HIV 感染的新方法，現在幾個研究團隊正在努力尋找答案。
在感染 HIV 十年後，如果一個典型的人沒有開始藥物治療，病情通常會發展到在每毫升血液中可以發現數萬甚至數十萬個病毒複製，並且超過四分之三的 CD4 免疫細胞被破壞。
“長期非進展者”是指疾病進展速度慢於平均水平的一類人。 研究人員最初廣泛使用該術語，但現在他們已經能夠在一個等級結構中梳理出兩個患者亞群。
“病毒血症控制者”是曲線上的下一個部分。 10 年後，在他們的血液中每毫升只能發現 50 到 2,000 個 HIV 複製； 他們的 CD4 計數可能穩定或可能下降，有時會顯著下降。 在曲線的最遠端是“精英控制者”，這些人的免疫系統將 HIV 抑制到每毫升 50 個複製以下； 即使在初次感染十年或更長時間後，他們的 CD4 細胞也沒有下降。
然而，研究 HIV 控制者 很困難。 HIV 檢測並非日常醫療保健的一部分； 據估計，在美國，有四分之一到三分之一的 病毒感染者 不知道自己攜帶病毒； 許多人只有在患上晚期 HIV 疾病的典型機會性感染時才得知自己被感染。
因此，在那些不知道自己 HIV 狀況的人中，控制者的比例可能過高。 其他控制者可能在早期就接受了治療，甚至可能在他們需要治療之前。 醫生和患者對這種型別的反應以及將這些患者轉診到哪裡參與研究知之甚少。 最後，隱私法妨礙了可能有助於推動研究進展的控制者之間的溝通。 所有這些都導致識別和研究 HIV 控制者變得困難。
在最近發表的一項對美國軍隊中 HIV 陽性士兵的分析中，他們的稀有性變得顯而易見。 精英控制者僅佔軍隊佇列中 4,586 人的 0.55%（病毒血症控制者佔 3.34%）。 這個人群可能提供了科學家可能獲得的最佳自然史，因為所有士兵都定期接受 HIV 篩查，並且所有感染都在發生後不久就被識別出來。
基因決定
Douglas Kwon 表示，HIV 控制者攜帶的病毒適應性較差； 與那些不能很好地控制 HIV 的人相比，它的繁殖速度較慢 病毒。 這並非這些人幸運地感染了一種適應性較差的病毒，而是“免疫系統將其驅動到一種適應性較差的變體”，他補充道。 Kwon 是由霍華德·休斯醫學研究所研究員 Bruce Walker 在馬薩諸塞州總醫院 Ragon 研究所組建的研究團隊的成員。 他們正在分析 HIV 控制者的基因和免疫功能，到目前為止大約有 1,600 人。
主要組織相容性複合體（決定哺乳動物如何對病原體做出反應的基因）的宿主基因在免疫系統如何對所有病原體做出反應中起著重要作用。 一些變異，例如 HLA B*5701 等位基因，與控制者和“正常人”的 HIV 疾病進展速度有關。
只有具有免疫壓力逃逸機制的突變病毒才能存活，但是突變是以犧牲病毒適應性的其他方面為代價的，例如抑制進入細胞或整合到細胞 DNA 中。 美國國立衛生研究院研究員 Stephen Migueles 表示，“在我們佇列中，約 90% 的精英控制者攜帶這些保護性等位基因。” Kwon 補充說，許多但並非所有控制者都表現出這些等位基因的多個複製富集。
他們的研究已經清楚地表明，控制 HIV 沒有單一的遺傳途徑； 可能存在多條途徑，每條途徑都有其自身的遺傳和環境因素組合。 宿主遺傳學既不是解釋某些人如何控制 HIV 的必要條件，也不是充分條件。 Migueles 稱其為“重要的線索”，但不是問題的最終答案。 研究人員希望，隨著參與研究的控制者人數增加，檢測影響免疫系統控制 HIV 能力的特定基因及其組合的能力也將增強。
CD8 T 細胞是控制 HIV 最重要的免疫因素。 Migueles 發現，對於那些控制病毒的人來說，他們的 CD8 T 細胞在數量和質量上都與那些遵循典型疾病進展過程的人不同。 控制者不僅擁有更多的 CD8 T 細胞，而且每個細胞產生更多的穿孔素和顆粒酶，這些物質會刺激細胞凋亡或細胞死亡。 “這些細胞的殺傷能力提高了 40%，”他說。
炎症的作用
在加利福尼亞大學舊金山分校 (U.C.S.F.)，另一個研究小組正在研究炎症和免疫啟用在 HIV 疾病進展中的作用。 他們的假設借鑑了以下觀察結果：感染了猿猴免疫缺陷病毒 (SIV)（被認為是 HIV 祖先的病原體）的白眉猴（猴子）具有高病毒載量但免疫啟用程度低。 它們不會發展成疾病，並且壽命與未感染 SIV 的動物相當。 但如果你將同樣的病毒放入恆河猴體內，猴子的免疫系統會產生類似於人類的反應； CD4 T 細胞嚴重消耗並發展為 AIDS，U.C.S.F. 研究員 Peter Hunt 解釋說。 “這兩種情況之間的區別在於高水平的免疫啟用。 我們不僅僅是在談論針對 HIV 或 SIV 的 T 細胞和 B 細胞，我們談論的是體內絕大多數免疫細胞。 超過 60% 的 CD8 T 細胞被啟用。 這非常不尋常； 通常我們在未感染 HIV 的個體中看到約 10% 的啟用。”
Hunt 說：“免疫啟用的高度或程度似乎是人們發展為 HIV 疾病速度的有力預測指標。” 精英控制者的免疫啟用水平顯著降低。 相應地，免疫啟用水平最高的控制者的 CD4 計數水平最低。 “我們認為，大多數 HIV 控制者雖然能夠控制病毒複製，但仍然具有異常的炎症水平，”他補充道。 “他們攜帶的極少量病毒確實會引發大量炎症。 這並非沒有後果。 長期以來，人們一直認為炎症在心血管疾病和加速衰老過程中起作用。”
Hunt 指出：“作為一個領域，我們開始努力解決 HIV 感染人群的過早衰老問題，即使是在接受治療的患者中也是如此——他們的免疫系統在很大程度上看起來像一個免疫系統老了很多年的人。” “人們通常會患上通常與衰老過程相關的心血管疾病和癌症，只是年齡更小，”他說。
疫苗的希望
這項研究方向的一個可能意義是開發 HIV 疫苗。 傳統疫苗會提前刺激免疫系統，使其做好應對尚未接觸過的病原體的準備。 疫苗通常比自然暴露於病原體產生更高的反應水平，以便更好地對抗入侵者。
但是，如果 HIV 疾病的關鍵問題是過度刺激的炎症性免疫反應，那麼預防性疫苗的目標或許應該是抑制而不是增強免疫反應。 這顛覆了疫苗學，併為研究提出了各種新的複雜情況。