英格瑪·伯格曼1957年的著名電影《第七封印》的故事背景設定在14世紀，當時歐洲正處於鼠疫——黑死病——大流行之中，這場瘟疫最終奪去了大約一半人口的生命。瑞典騎士安東尼烏斯·布洛克從十字軍東征歸來，發現死神在等待著他。他向死神挑戰，後者後來偽裝成牧師出現，進行一場國際象棋比賽，希望透過設計他認為必勝的下一步棋來延緩自己的死亡。
在過去的三十年裡，研究人員和衛生工作者一直在與一種最狡猾的病毒作鬥爭，這種病毒困擾著人類和大部分動物世界：可怕的流感病毒。這種病原體甚至比死神更聰明；它不斷改變其棋子——外殼上的蛋白質——的外觀，以至於免疫系統無法識別新的偽裝。
每年，世界衛生組織和其他機構都試圖預測病毒外殼的下一次變化。一旦世衛組織確定最有可能發生的改變，製藥商就只有幾個月的時間來開發疫苗。“季節性疫苗製備所需的整個基礎設施存在巨大的缺點，”比利時根特大學的分子生物學家沃爾特·菲爾斯評論道。“它很慢——有時我們會錯過成為優勢毒株的毒株——如果大流行來臨，我們將毫無準備。”菲爾斯的目標：一種通用疫苗，像一些兒童免疫接種一樣，可以賦予終身免疫力。
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幾十年來，科學家們一直夢想著一種一勞永逸的方法來阻止流感——尤其是甲型流感，這是最嚴重的型別。但這項任務令人生畏。流感病毒不斷變化的外殼上主要佈滿了兩種蛋白質：血凝素，它使病毒能夠附著並進入細胞；以及神經氨酸酶，它增強了病毒傳播到其他細胞的能力。（這些蛋白質是流感命名的基礎；例如，H5N1病毒指的是特定類別的血凝素和神經氨酸酶，在本例中，它們對應於禽流感亞型。）負責這些蛋白質的基因經常發生點突變，導致基因“漂移”；此外，來自不同動物和人類毒株的基因也可能互換，導致基因“轉移”。漂移和轉移都使得這些蛋白質對於先前接種過流感病毒的人體內的抗體來說變得無法識別，而現在流行的流感病毒有90多種毒株。
與不幸的騎士布洛克不同，77歲的菲爾斯認為他已經找到了對手的阿喀琉斯之踵：儘管病毒擅長偽裝其棋子，但其外殼上有一個棋子是它無法改變的。他說，這個棋子，一種名為M2的蛋白質的外部部分，應該是疫苗接種的目標。
菲爾斯得出這個結論是在分子生物學領域工作五十年之後——特別是基因組解碼。1972年，他和他的團隊首次發表了一個完整基因的核苷酸序列。這個基因編碼了一種感染細菌的病毒或噬菌體的外殼蛋白。四年後，他們發表了噬菌體的完整基因組——它的所有四個基因。“這是第一個被測序的完整基因組，”菲爾斯回憶道。由於其醫學重要性，他大約在那個時候決定專注於流感病毒。
1980年，菲爾斯首次測序了源自1965年流行的H3N2型人流感毒株的血凝素基因。然後，他將該毒株的血凝素基因與源自引發1968年香港大流行的毒株的類似血凝素基因進行了比較。他的分析證明，點突變是基因漂移的原因。
同樣重要的是，他的研究使他看到了病毒如何透過基因轉移跳躍物種。當時，科學家們知道，感染1968年大流行病毒的人體內的抗體也與1963年從患流感鴨子身上分離出的一種流感毒株發生反應。菲爾斯研究了這種鴨病毒的血凝素基因的核苷酸序列，發現它確實與引發1968年香港爆發的毒株非常密切相關。今天，傳染病專家認識到，禽流感病毒可能會發生足夠的基因變化，從而引發人類大流行。
菲爾斯解釋說，如果發生這種跳躍，病毒“將不受人類群體中任何預先存在的免疫力的阻礙”。“它將在世界範圍內迅速傳播，因為當它到達這裡時，它看起來會像一種完全不同的病毒。因此，你需要一種不會因漂移或轉移而失效的疫苗。”
更具體地說，他需要一種基於流感病毒不改變的部分的疫苗。菲爾斯在病毒外殼蛋白M2中找到了它，M2蛋白在外殼上形成一個孔。具體來說，他注意到該蛋白質的一個部分，稱為M2e，即使其他病毒表面蛋白質發生突變，也保持穩定。然而，M2蛋白在病毒上的數量很少，不足以引發良好的免疫反應。
顯而易見的解決方案是擴增M2e片段的數量。但是如何擴增呢？菲爾斯求助於攻擊肝臟的乙型肝炎病毒。這種病原體有一個內部蛋白質核心，稱為HBc，當HBc基因插入大腸桿菌時，會發生一些有趣的事情。細菌開始產生HBc蛋白並將它們組裝起來，產生類似病毒的顆粒。菲爾斯發現，透過將M2e基因與HBc基因連線起來，細菌將產生布滿M2e的類似病毒的顆粒。
在小鼠以及後來的雪貂的測試中，M2e-HBc顆粒引起了針對M2e的抗體的形成，從而保護動物免受致命劑量的流感侵害。這種疫苗的工作原理與傳統疫苗不同，因為它不直接預防感染。“目標不是病毒，而是受病毒感染的細胞，”菲爾斯說。“如果在早期階段，你可以殺死這些細胞，那麼你就可以對抗感染。”
1997年，菲爾斯獲得了該技術的專利，1999年，他在《自然醫學》雜誌上發表了一篇論文，闡述了他的方法。總部位於馬薩諸塞州劍橋和英國劍橋的英美公司Acambis已獲得該疫苗的生產許可。在去年完成的I期臨床試驗中，Acambis發現，在79名接種疫苗的志願者中，90%的人產生了針對M2e片段的抗體。
抗體是否能預防流感現在需要確定——如果以過去為鑑，則不能保證。十年前，一種基於流感病毒內部蛋白質NP（核蛋白）的藥物使免疫系統的殺傷性T細胞開始行動，但它僅部分保護了小鼠免受流感侵害。
由於故意感染志願者以檢視疫苗是否有效是不道德的，因此該化合物將不得不面臨大型現場試驗。“我們必須找到一個更有可能發生流感流行病的地區，”菲爾斯說。最有可能的地點是人口稠密地區靠近農場動物的地方。將需要為成千上萬的人接種疫苗才能獲得統計上可接受的結果。（當前版本的M2疫苗僅能預防甲型流感，甲型流感是引發大流行的型別。）
製藥行業對此表現出濃厚的興趣，密歇根大學安娜堡分校的流行病學家阿諾德·蒙託認為，這種通用疫苗很有前景。儘管如此，“如果沒有其他蛋白質在那裡，它是否足夠，我還不確定，”蒙託說，他指的是可能需要使用季節性流感疫苗作為補充。對抗流感的國際象棋戰役將不得不繼續一段時間，但目前人們對使用M2疫苗可能是將病毒將死的正確策略抱有很高的期望。