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自閉症的根本原因比該疾病的多樣化表現形式還要複雜。在6月8日發表的四項新研究和一項分析中，研究人員在該疾病的複雜圖景中添加了一些重要的里程碑，揭示了為什麼男孩患病率遠高於女孩，以及如此多樣的基因突變如何導致相似的症狀。
大型基因研究已經排除了普遍基因或基因組功能失常導致自閉症的觀點。而新的論文評估了約1000個只有一個自閉症孩子的家庭的基因組，揭示了可能導致這種疾病的基因突變極其罕見——有時幾乎是某個患者獨有的。即使是一些最常見的點突變也僅在約1%的自閉症兒童中發現。
耶魯大學神經遺傳學專案主任，也是一項新研究的共同作者馬修·斯特特表示，這一發現意味著自閉症譜系障礙（ASD）背後的基因數量至少“有數百個”。“這與90年代認為的[數量]為5到15個相比，是一個顯著的變化。” 而且，即使在不斷增長的自閉症人群中，要掌握如此罕見的基因突變也是具有挑戰性的。
儘管這些基因密碼錯誤非常罕見，研究人員仍然可以在分散的資料中檢測到一些重要的模式。一種異常基因已被證實與其他社交障礙有關。透過分析這些基因在神經發育中的作用，一個研究團隊提出，不同的基因突變可能經常擾亂一個共同的網路。
從長遠來看，這些進展也可能有利於治療。“它為以新的方式思考這個問題奠定了基礎，”斯特特說，他的研究小組的工作發表在《神經元》雜誌上。
杜克大學分子遺傳學和微生物學副教授西蒙·格雷戈裡說，這些大型研究是“向前邁出的良好一步”，他沒有參與任何新的研究。他指出，它們“使我們能夠證實我們對基因重排的看法”，並且在“非常重要”地確定新的相關途徑方面。
家庭模式
雖然自閉症已被確立為一種基因遺傳性疾病，但它似乎並沒有像亨廷頓舞蹈病那樣以相同的方式在家族中遺傳。由於患有自閉症譜系障礙的人很少生育後代，突變不太可能在人群中廣泛傳播。
對雙胞胎和其他多個孩子患有自閉症譜系障礙的家庭的研究表明，自閉症確實具有很強的遺傳根源，但新的研究試圖超越共同點，轉而尋找只有一個孩子患有該疾病的家庭。
哥倫比亞大學生物醫學資訊學系的丹尼斯·維特庫普是發表在《神經元》雜誌上的一項新研究的共同作者，他說：“你清楚地看到，如果你將自閉症兒童與他們[未受影響的]兄弟姐妹進行比較，他們有更多的這些突變。”
在評估如此龐大且多樣化的資料集時，幾項研究都關注了對自閉症譜系障礙中最引人注目的模式之一的基因解釋：為什麼男孩的診斷率至少是女孩的四倍。
新的分析表明，女孩似乎更能抵抗自閉症症狀的發展：需要更大的基因破壞才能導致自閉症譜系障礙在女孩身上顯現出來，而不是在男孩身上。維特庫普認為，女孩可能更能抵抗導致自閉症的基因異常，因為她們往往比男孩具有更強的社交傾向。
雖然女孩抵禦基因混亂的能力可能使她們更容易成為自閉症的無症狀攜帶者，但新的分析表明，母親傳遞有害突變的機率並不比父親高。
社交基因
為了解讀自閉症的密碼，研究人員還在自閉症譜系障礙患者群體之外尋找其他發育和社會障礙。
在研究中，一些自閉症兒童身上出現的一些罕見突變是7q11.23（表示染色體上基因位置或位點的簡寫——在本例中是在7號染色體的長臂或“q”上）的額外副本。正如幾個研究團隊指出的那樣，該區域的缺失與威廉姆斯-博伊倫綜合徵（WBS）有關，這種疾病往往使人特別善於交際、富有同情心和社交能力強。
斯特特說：“在那個小區域——大約25個基因——中，顯然有一些東西對社互動動產生重大影響。” “在基因組中那個相對非常小的區域內，將會有研究神經學和社會發展的關鍵。”
在研究組中，基因組其他區域的突變確實不止一次地出現。而7q11.23或其他位點的副本錯誤並不一定轉化為不同患者中相似的智商或發育障礙水平。因此，除了這些位點的錯誤之外，其他因素也一定在自閉症譜系障礙的表現中發揮作用。
然而，許多研究團隊並沒有等待額外的基因組掃描來發現更多潛在的突變，而是已經在建立模型來研究這些突變可能如何影響神經發育。
儘管考慮到該疾病不斷變化的基因地形，這種模型構建似乎為時過早，但貝勒醫學院分子和人類遺傳學系的胡達·佐格比說，“擁有一種開始將它們相互關聯的方法實際上可能有助於研究它們”，她是今天線上發表的三項《神經元》研究分析的共同作者。因此，她說，與其陷入尋找每一種可能的基因，不如“在遺傳學和功能性研究之間來回切換”更有意義。
尋找功能——和功能障礙
維特庫普和他的團隊進行了這樣一種基於功能的模型方法。他們的論文線上發表在同一期《神經元》雜誌上，密切關注了只有一個自閉症譜系障礙孩子的家庭中突變的位置和可能的影響。他說，透過弄清楚哪些基因相互交流，你可以“看看突變是否試圖破壞彼此相鄰的基因”，從而瞭解不同的突變可能在破壞哪些共同途徑。他將這比作追捕一個可能在不同州犯下搶劫罪，但作案手法相同，或許每次都選擇相似目標的罪犯。
透過一些計算機輔助的偵探工作，他和他的團隊發現了一個通路簇，許多異常基因似乎都在干擾它。事實證明，這是一個關鍵的通路簇，與突觸發育和年輕、發育中的大腦中神經元的運動有關。當神經元分支形成連線時，如果某些通路被破壞，連線可能會變得異常。維特庫普說，在一個大約十幾個病例的樣本中，大多數患者的破壞都會促使特定神經元連線過度豐富。這種模式為自閉症兒童連線過剩提供了證據，這種過剩產生了與WBS相反的行為模式，WBS患者的連線少於正常連線。但是，他說，從基因突變到社交技能的跨越是困難的。
然而，維特庫普說，與自閉症譜系障礙有關的突變與這種神經元網路聯絡起來“在表型上是合乎邏輯的”。對於未來的研究和診斷，他說，“這可能會有所幫助，因為我們現在可以觀察基因組中是否出現新的突變，我們可以看到新的突變與我們的通路簇有多接近——或有多相關。”
他和他的團隊目前已經將幾十個基因對映到他們的網路中，但他預計在未來幾年內，隨著更多自閉症譜系障礙患者被納入這些研究，以及測序技術得到改進，這個列表將增加到多達500個。維特庫普說，很可能會出現其他關鍵的通路簇被發現，這將有一個完全不同的相關基因突變列表。
佐格比和她的團隊，他們的工作於6月8日線上發表在《科學轉化醫學》雜誌上，已經研究了大部分相同的資料，以找到這些罕見突變可能影響的蛋白質型別的模式。一種新的基因突變可以改變蛋白質的產生方式——它們可能被錯誤地製造、過度製造或根本不製造。“這可能會對許多其他蛋白質產生多米諾骨牌效應，從而影響神經元與另一個神經元的對話方式，”佐格比解釋說。她將其比作一個自給自足的社群，每個人都有一項特殊的技能。如果每個人都在場並且協同工作良好，垃圾將被收集，路燈將保持亮著。但如果一兩個人失蹤或無法正常工作，主要系統將開始崩潰，“因為其他人不具備這些技能，”她說。同樣，“一組蛋白質是細胞正常運作所必需的。”
在幾年前只標記出幾十種蛋白質的情況下，佐格比和她的團隊現在已經將數百種蛋白質新增到不斷增長的自閉症誘因列表中。
“我們越瞭解參與自閉症的蛋白質的功能——以及它們可能透過哪些途徑產生這種變化——我們可能就會開始問，‘我們可以在哪裡干預，以及一種干預措施是否只對一個患者或一組患者有幫助？’”
篩查和治療
斯特特說，透過更好地理解自閉症可能採取的多種途徑來擾亂共同通路，新的治療途徑可能會更快地開啟。目前，治療是基於行為或偶然性，他補充說，“在這方面我們遠遠落後於其他醫學領域。” 但是，他說，如果基因篩查能夠在症狀出現之前——甚至在子宮內——發現兒童的罕見突變，行為療法就可以更早開始，從而提高該兒童的功能水平。
對於藥物開發而言，如果可以將治療方法確定為改善共同通路，而不是修復特定的基因錯誤，那麼它們或許能夠治療更廣泛的自閉症譜系障礙患者，而不是每種型別的突變。但佐格比指出，像這樣的干預措施“說起來容易做起來難”。“涉及的蛋白質很多，涉及的基因也很多。”
當然，基因只是日益複雜的自閉症難題的一部分。“兩個人可能具有完全相同的突變”，但發育障礙的程度卻不同，斯特特說。“為什麼會這樣是一個價值數百萬美元的問題。”
為了幫助理清這個日益緊迫的答案，格雷戈裡提倡採取廣譜方法。“不會只有一件事，而是一個集合，”他說。“在遺傳學、基因組學和表觀遺傳學之間，我們將確定是什麼原因導致了譜系。” （表觀遺傳學指的是環境對基因活性的修飾；這種變化可以是可遺傳的。）在這些因素中，環境通常是另一個複雜的因素，因為一個人的基因構成可能使他們對環境影響更加敏感或更不敏感——無論是來自社會聯絡還是據稱的化學影響。
但自閉症研究中有一件事是確定的：隨著科學家們對該疾病的深入研究，複雜性幾乎呈指數級增長。格雷戈裡建議，下一步之一將是評估自閉症表觀遺傳影響背後的機制。但“這變成了一個更難回答的問題，”他說，這是從他在該領域的經驗來看的。DNA甲基化及其對基因的影響在不同型別的組織中有所不同，這為解析相互依賴的影響增加了另一層挑戰。
其他研究團隊也在努力進行下一批研究。斯特特的研究小組正在擴大他們的研究範圍，以納入大約1600個家庭，並專注於他們已經發現的基因區域。
過去幾年研究的湧現很大程度上歸功於技術進步以及更密切地研究該疾病的推動。“本世紀早期的預付款真的得到了回報，”斯特特說。但格雷戈里正熱切期待更高解析度測序技術的“下一個重大飛躍”，這將使他的小組和其他小組能夠“識別出這些非常小的變化”，而研究人員現在才剛剛開始體驗到這些變化。