兩組研究團隊最近將人體23對染色體之一（攜帶細胞遺傳密碼）上的大規模突變與自閉症聯絡起來，這一發現有助於揭示這種困擾科學家數十年的疾病的遺傳基礎。這一發現代表了迄今為止最具體的證據，表明基因組中的結構變異在疾病發展中起著至關重要的作用，其症狀包括社交障礙、溝通困難和強迫行為。
本月，科學家公佈了證據，表明估計1%的自閉症病例可能源於涉及16號染色體上25至30個基因的結構變化。1月9日，由馬薩諸塞州總醫院（MGH）和波士頓兒童醫院的研究人員領導的一個團隊宣佈，他們在研究的1400名自閉症患者中的12人身上發現了複製數變異——遺傳密碼片段的缺失或重複，這些變異改變了一個人攜帶的基因複製數。（一個人通常從父母雙方各獲得一份基因複製。）研究人員在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上報告說，他們在另外兩個佇列中複製了這一發現——一個佇列有500名參與者，另一個佇列有300名被診斷患有自閉症的個體。一週後，一個加拿大研究團隊在《美國人類遺傳學雜誌》上宣佈，他們在同一區域發現了遺傳缺陷，樣本為927人——其中427人患有自閉症。
在一系列證據表明基因重排是自閉症的關鍵罪魁禍首之際，這些背靠背的發現應運而生。（染色體16是第二個被認定為該疾病的致病突變的複製數變異例項。科學家們在1994年首次報告了15號染色體上過量的遺傳物質與自閉症之間的聯絡，這一發現此後被複制並證實為複製數變異。）
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不到一年前，自閉症基因組計劃（AGP）聯盟，一個由來自世界各地不同機構的120多名科學家組成的集體，在《自然遺傳學》上報告說，他們在幾名自閉症患者中發現了類似的染色體變異。大約在同一時間，紐約長島冷泉港實驗室的科學家們專注於有自閉症兒童的家庭，報告說，估計所有報告的自閉症病例中有10%到30%可能是由兒童基因複製數的新（或自發）突變引起的（這些突變在父母雙方中均未發現）。
國際科學聯盟昨天宣佈，鑑於越來越多的證據表明複製數變異與自閉症等疾病之間存在聯絡，該聯盟計劃對來自世界各地的1000人的基因組進行測序，以試圖找出遺傳嫌疑犯。“在過去18個月完成的調查顯示，基因組結構中的這些差異可能在對某些疾病（如智力遲鈍和自閉症）的易感性中發揮作用，這些變異的重要性已變得越來越清晰，”參與組織之一的美國國立衛生研究院在一份宣告中說。
哈佛大學醫學院和MGH的醫學助理教授，以及NEJM研究的共同作者馬克·戴利指出，“在一個通常複製數穩定的區域看到這些自發的缺失和重複是非常不尋常的。我們在一個足夠多的病例中發現的這種特定的自發突變，表明其是自閉症的風險因素。”
“我真的很高興，因為我們在[染色體] 16上使用加拿大佇列發現了相同的結果，”多倫多兒童醫院應用基因組學中心主任，第二項研究的共同作者斯蒂芬·謝勒補充說。“複雜疾病的驗證非常令人興奮。”
對自閉症相關基因的搜尋導致了令人震驚的疾病複雜性證據，據估計，全球每150名新生兒中就有一人患有這種疾病。自閉症涉及一系列具有相似症狀的疾病，包括雷特綜合徵，研究人員已將其與特定的基因突變聯絡起來。該綜合徵僅侵襲女孩，其特徵是反社會行為和認知缺陷。但是，絕大多數自閉症相關疾病的確切病因仍然是一個謎：經典的遺傳研究（將疾病與單核苷酸多型性（SNP——遺傳密碼中一個單元的缺失、新增或替換）聯絡起來）已經返回了許多不同的標記，但很少有得到良好複製的候選者。
過去五年中，一些研究團隊使用了微陣列或基因晶片技術來比較基因組，並快速掃描每個染色體上的複製數變異。戴利說，微陣列資料為他的團隊提供了對其正在審查的大量資料集的早期分析；他說，科學家計劃用SNP關聯研究來跟進他們的初步發現。加拿大研究人員——其中一些人是AGP聯盟的成員——專門著手檢查複製數缺陷。
戴利認為，這些結構事件可能僅是一些自閉症病例的幕後推手。“我認為中間立場是，自閉症的一些遺傳基礎植根於這些自發的缺失或重複，”他說。“與此同時，在我們的資料集中，我們沒有看到這樣的區域。這是難題的一部分，但它不僅僅是這種型別的事件。”
冷泉港的遺傳學家，也是2007年《科學》論文的資深作者邁克爾·維格勒認為，成功地在基因組中找到這些病變對於揭開自閉症的謎團至關重要。他認為，至少，它們將為研究人員指明正確的方向。
“將複製數變異作為遺傳疾病原因的一般方法可能已經經歷了指數級——它可能是超指數級的——飛躍，”他說。“因此，在2003年，我們發表了[之前的]《科學》論文，該論文表明，在正常、健康的人群中，存在[大量的]複製數變異。”
兩項新研究都發現，涉及25至30個16號染色體基因（其中幾個已知在發育中的大腦中起作用）的複製數事件（重複或缺失）似乎會導致自閉症。“該區域——或者更確切地說，該區域中的一個基因——顯然對[複製數]劑量非常敏感，”戴利說。“過多或過少都會導致發育差異。”
在缺失該DNA片段的情況下，受損基因可能不會產生足夠的蛋白質。這可能會潛在地導致無數的故障，因為蛋白質通常以複合物形式工作。因此，一種蛋白質的缺乏可能會阻礙整個協作努力。同樣，由重複引起的一種蛋白質過量也會導致複合物畸形。
謝勒說，加拿大資料集還有另一個複雜之處：在評估的427名自閉症患者中，7%的人表現出複製數變異的證據。在該組中，27人（11%）具有兩個或多個自發的缺失或重複（或每種一個）。其中一人在22號染色體上有一個缺失，該缺失影響了SHANK3等基因，SHANK3與智力遲鈍有關。這種缺失伴隨著20號染色體上遺傳片段的重複。
謝勒稱20號染色體上的突變為“修飾符”，這增加了表型的複雜性。“其中一些複製數變化會增加患自閉症的風險，但它們可能需要與其他最終導致疾病的變化一起遺傳，”他說。“它將根據你的性別、你的遺傳背景以及可能的環境而變化。”他認為，沒有20號染色體改變的人更有可能患上智力遲鈍，而有20號染色體改變的人更有可能患上自閉症。
這與維格勒提出的自閉症統一遺傳理論一致，維格勒對自閉症遺傳資源交換（一個自閉症研究人員團體，他們共享從患有自閉症兒童的家庭收集的資料）彙編的大型資料集進行了嚴格的統計分析。維格勒提出了修飾基因的想法，部分是為了解釋男孩和女孩之間自閉症發病率的差異。（男孩患自閉症的可能性是女孩的四倍。）
那麼關於16號染色體的最新發現有多重要呢？“這將成為功能研究、模型生物研究以及人類樣本遺傳後續研究的重點，”戴利說。他解釋說，臨床醫生監測在該處物質缺失或重複的兒童，最終可能能夠找到一組與之匹配的特定症狀，這些症狀伴隨著那些特定的遺傳事件。“兒童醫院的人，”戴利指出，“已經在將其轉化為關鍵的篩查工具。”
就謝勒而言，他根據他對一個家庭的初步觀察，認為16號染色體上DNA的缺失可能導致自閉症，並伴有智力遲鈍以及主動脈瓣（心臟四個瓣膜之一）的紊亂，這可能導致癲癇發作。“事實上，”他說，“如果你看到…[這對症狀]，以及自閉症，它可能預測[染色體-] 16缺失。”
如果這被證實，那麼提前尋找缺失可能對早期干預至關重要。“我們試圖進行一項徹底的研究，”謝勒說，“以便我們可以說服人們將微陣列分析作為其檢查的一部分。”