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編者注：我們釋出 2006 年 9 月刊的這篇文章是因為最近 FDA 對 ATryn 採取了行動。
蛋白質是生物技術的粗製原料。在其 30 年的大部分歷史中，該行業一直努力尋找穩定的供應來源，從從倉鼠卵巢等分離的細胞系中最大限度地提取這些大分子商品。在 1990 年代後期，隨著一類新的蛋白質藥物——單克隆抗體的出現，需求有時超過了供應。幾十年來，創造了重組促紅細胞生成素以恢復紅細胞和單克隆抗體以對抗癌症的科學家們一直在尋找替代的生產形式。
一種新的生物反應器——一種經過基因工程改造的動物，可以在其乳汁中生產治療性蛋白質——可能終於準備好兌現其長期以來的承諾。歐洲藥品評估機構 (EMEA) 可能在明年年初決定批准一種抗凝血蛋白質，即人抗凝血酶，該蛋白質在山羊奶中生產，用於治療一種遺傳性疾病。如果該藥物 ATryn 最終獲得監管機構的批准，其批准將標誌著 GTC 生物治療公司（生物技術巨頭健讚的弗雷明漢分公司）歷時 15 年的曲折歷程達到頂峰。
在 1980 年代中期，當這個新興行業開始努力應對製造複雜蛋白質的挑戰時，許多科學家想到了製造轉基因藥物的想法：確保這些大分子摺疊成正確的形狀，並且它們表面的氨基酸上的所有糖都位於正確的位置。中國倉鼠卵巢細胞可以完成這項工作，但是獲得足夠的產品一直令人沮喪，這也是當今生物技術藥物如此昂貴的原因之一。此外，哺乳動物細胞培養物並不總是理想的培養基：有時，以這種方式生產蛋白質實在太難了。
為了提高效率，研究人員注意到，牛、兔子和山羊等動物的乳腺能夠成為理想的蛋白質製造工廠，因為它們能夠製造大量複雜的蛋白質。此外，乳腺不需要像細胞培養物那樣需要持續的呵護。健贊在 1989 年收購了 Integrated Genetics 後開始涉足該領域，後者擁有一系列藥物和診斷產品。為了領導其專案，健贊從另一家公司 Biogen 聘請了該技術領域的先驅之一。哈里·米德和尼爾斯·隆伯格共同為從老鼠身上提取治療性蛋白質的方法申請了專利。
在 1990 年代初期，健讚的專案目標是在山羊奶中生產藥物。但是，健贊並沒有專注於轉基因技術，而是決定將其業務分拆成一個獨立的實體，即健贊轉基因公司（後來更名為 GTC 生物治療公司），母公司仍然持有該公司的股權。這樣，新公司就可以為其他公司生產藥物，而不會產生如果它仍然依附於大型製藥公司內部而不可避免的利益衝突。
山羊作為製藥工廠 最初，GTC 透過將編碼所需人類蛋白質的基因（以及促進該基因在乳汁中啟用的 DNA）顯微注射到單細胞胚胎的發育核中來生成轉基因山羊。然後將這些胚胎轉移到雌性山羊體內，雌性山羊產下的後代隨後會接受新整合基因的檢測。這些“創始人”動物的乳汁中含有治療性蛋白質，然後必須經過純化過程。成熟的轉基因動物通常與非轉基因山羊交配，作為生產羊群的第一步。然而，顯微注射是一個效率低下的過程。只有 1% 到 5% 的胚胎會產生轉基因動物。對於其產品組合中的較新藥物，GTC 採用了體細胞核移植技術，又名 克隆，這確保了動物將攜帶所需的轉基因。事實上，克隆綿羊多莉的目的是最終使用該程式來創造具有有用特性的轉基因動物，而不是作為製造棒球傳奇人物泰德·威廉姆斯或最喜歡的已故寵物的碳副本的手段。
GTC 堅持使用山羊，因為它們的繁殖速度比牛快，並且比小鼠或兔子產生更多的蛋白質。包括 GTC 一項較新的嘗試在內的其他努力都選擇了牛。荷蘭公司 Pharming 旨在從牛和兔子身上擠奶以生產藥物。然而，其他公司則追求獨特的生物反應器形式：例如，在雞蛋中製造藥物。在 1990 年代進行該技術的基礎開發之後，GTC 掛牌營業，將自己推銷為一個技術平臺，為那些想要生產難以製造的藥物蛋白質或需要大量低成本蛋白質的公司服務。唯一的問題是監管機構從未批准過轉基因生產的藥物，GTC 合作的十多家合作伙伴傾向於將該技術視為備用方案，以防其他蛋白質藥物開發策略行不通。他們不願意接受開創性藥物生產形式的艱鉅監管過程的費用和風險。
GTC 認識到有必要自行證明該技術的潛力，並在 1990 年代後期，開始對接受搭橋手術的對肝素抗凝藥物產生耐藥性的患者進行人抗凝血酶的臨床試驗。轉基因抗凝血酶旨在改善供應，並解決從人血中分離出的藥物形式的病原體問題。該公司完成了所需的臨床試驗。但是，當美國食品和藥物管理局在 2000 年底要求提供更多資料（這將需要額外的測試）時，時任執行長桑德拉·努西諾夫·萊爾曼放棄了這項工作。2001 年年中，努西諾夫·萊爾曼離職，她的繼任者傑弗裡·考克斯決定繼續開發轉基因抗凝血酶——這一次是在歐洲針對患有遺傳性抗凝血酶缺陷的患者進行的臨床試驗。那裡的監管機構最近釋出了指南，規定了獲得抗凝血酶批准的要求。
該公司仍然有一些合作伙伴關係。它還有一個初步計劃來製造其他血液蛋白質，例如 α-1 抗胰蛋白酶，以及在美國進行的 ATryn 臨床試驗。但其未來取決於歐洲的批准。該公司於 1993 年上市，曾一度面臨淪為垃圾股（每股不到 1 美元）的風險，其現金水平也遠低於十年前的水平。它還經歷了 2003 年和 2004 年發生的“重組”裁員。“這是一個重要的時刻，”考克斯在談到即將到來的 EMEA 決定時說。“這不是一項適合膽小者的業務。”
生物反應器困境 其他轉基因公司也經歷了艱難的時期。幫助克隆多莉的蘇格蘭公司 PPL Therapeutics 遇到了困難，並於 2004 年將其剩餘的智慧財產權出售給了 Pharming。後者自 2001 年申請債權人保護以來已經卷土重來。它希望很快獲得一種遺傳性血管性水腫（一種由 C1 抑制蛋白缺失引起的腫脹的遺傳疾病）的治療方法的批准。
如果 GTC 能夠生存下來，它可能會成為轉基因領域的領導者。啟動該公司的動力似乎仍然是合理的。考克斯說，使用倉鼠細胞的藥物生產設施的資本成本可能高達 4 億到 5 億美元，而一群山羊可以生產相當數量的藥物，成本為 5000 萬美元。“對替代生產方法仍然有需求，”跟蹤 GTC 的 S. G. Cowen 分析師 Philip Nadeau 說。“仍然有一些蛋白質很難使用傳統方法生產，因此像 GTC 這樣的公司肯定應該有一個利基市場。”ATryn 的用途可能會擴大到包括一系列治療方法——用於冠狀動脈搭橋術、燒傷或敗血症患者——總計可能帶來每年高達 7 億美元的收入，考克斯估計。
該藥物似乎已經克服了一個重要的技術障礙：到目前為止，它尚未在患者身上產生任何不良免疫反應。但是，此類事件將始終是一個擔憂。研究人員在施用 PPL 培育的綿羊吸入性轉基因 α-1 抗胰蛋白酶時發現，一些患者出現了肺部症狀，導致他們退出試驗——這可能是對動物殘留蛋白質的免疫反應，這些蛋白質在藥物純化後仍然存在。GTC 首席科學官米德指出，PPL 藥物的給藥時間比 ATryn 長，因此需要更好地純化。
到目前為止，在山羊中生產藥物引起的批評不如關於轉基因植物的爭論那麼多。山羊不會像玉米花粉那樣隨風飄散，將其轉基因傳播到意想不到的地方。“如果它能夠提供其他方法無法獲得的藥物，並且如果它能夠使藥物更便宜，那麼這對消費者來說肯定是有利的，”憂思科學家聯盟的簡·里斯勒指出。“坦率地說，消費者[到目前為止]在農業領域的生物技術中並沒有獲得太多好處。”
在 GTC，從紐西蘭引進的無癢病山羊被圈養在位於馬薩諸塞州查爾頓市 300 英畝土地上的 190 英畝圍欄內。這些動物被餵養——並且不允許放牧——以減少從其他動物的汙染物中感染疾病的可能性。在 300 多隻轉基因羊群中，有 30 只山羊專門用於生產 ATryn，另外還有 1200 只非轉基因動物用於繁殖。“我們的獸醫比醫學博士還多，”考克斯說。如果 ATryn 最終獲得批准，那麼那些瀕臨破產的傳統奶農可能會驚訝地凝視著用牛奶製成的產品，這種產品的價格高達每加侖數千美元。