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眼鏡蛇毒液是動物界毒性最強的毒素之一——其毒性足以殺死一頭大象。但研究人員發現,將眼鏡蛇毒液中的一段蛋白質連線到人類免疫分子上,是一種新型有效的抑制炎症化學物質的方法,這些化學物質與幾種難以治療的疾病有關,如類風溼性關節炎、心臟病發作和中風。
這項新技術旨在針對身體的補體系統,這是一組血液中的蛋白質,它們採用散射式方法殺死入侵的微生物。與靶向特定入侵者的抗體不同,補體提供針對微生物的普遍免疫力,就像步兵一樣,分散一些入侵者的注意力,並爭取時間,以便更具體的免疫系統戰士加強攻擊。這些蛋白質非常強大:它們可以真正地在細菌膜上炸出孔洞。
眼鏡蛇毒因子 (CVF) 是蛇毒中的一種關鍵蛋白質,長期以來已知它會干擾哺乳動物的補體活性,方法是耗盡系統的成分,直到系統停止工作。CVF 在這方面做得非常出色,以至於該物質通常用於研究補體在疾病中的作用以及梳理系統如何運作的實驗中。
研究人員表示,事實上,CVF 本應是人類理想的治療分子,但它可能會引發有害的免疫反應。他們指出,另一個考慮因素是眼鏡蛇是瀕危動物,因此即使 CVF 可以被製成對人類安全,也需要合成來源的蛋白質來保護蛇,併為必要的治療提供足夠的物質。
在這項新研究中,檀香山夏威夷大學馬諾阿分校的科學家們找到了一種方法,可以在保留 CVF 抑制補體系統能力的同時,使其失去毒性。
研究人員首先剪接了編碼 CVF 小片段和人補體蛋白 C3 的 DNA。這種蛋白質是補體系統的關鍵組成部分,缺乏這種蛋白質的人患某些細菌感染的風險更高。然後,他們克隆了遺傳物質,並最終使用果蠅細胞大量生產蛋白質。在實驗中,這些雜交分子——其中 96% 是人類的——顯著降低了血清中的補體活性,無論是在試管中還是在動物體內。
U.H. Manoa 癌症研究中心的生物化學家兼該研究的合著者 David Fritzinger(與哈佛大學生理學家 Gregory Stahl)表示:“將 [雜交] CVF 注射到動物體內,或在體外新增到血清中,會導致血清補體的耗竭性啟用。它不會對動物造成損害,但會消除補體活性,直到動物重新合成這些成分。”該研究發表在Developmental & Comparative Immunology 2009 年 1 月刊上。他補充說,這種組合分子也具有同樣的效果,而且不會引發不必要的炎症。
Fritzinger 和蛋白生物化學家 Carl-Wilhelm Vogel 於 1994 年首次提出了眼鏡蛇-人類雜交藥物的想法,他們已將其技術授權給加利福尼亞州千橡市的 InCode BioPharmaceutics, Inc.。Fritzinger 說,該公司正在資助幾項研究,以測試該方法的安全性和有效性。
Fritzinger 說:“我們已經證明,這種蛋白質能夠消耗靈長類動物的補體,並且沒有毒性,即使以至少是完全消耗動物血清補體所需劑量的四倍直接注射到肺動脈中也是如此。” “我們還證明,該蛋白質在限制小鼠心肌梗塞模型中的組織損傷方面是有效的。”
聖路易斯華盛頓大學醫學院的風溼病學家和補體專家 John Atkinson 稱這種雜交方法很有前景,但表示研究人員仍需證明該分子既有效又無毒,並且不會引發人類免疫系統的反應。
Atkinson 說:“這兩個問題都不是不可克服的。”Atkinson 在 InCode 公司獲得雜交分子許可時曾在該公司董事會任職,但此後已辭職。“他們正在順利地證明這一點。”