編者注：這篇文章最初發表於 2007 年 7 月的《大眾科學》雜誌，現在發表是為了回應兩項新研究，這些研究表明，本文討論的血管生成抑制劑實際上可能會使腫瘤變大，而不是變小。
5 億多年前，一組特殊的酶和蛋白質進化出來，以保護我們原始的祖先免受外界的侵襲。如果微生物突破了某些寒武紀動物的外殼，這個早期免疫系統的成員會對這些入侵者發起野蠻但協調的攻擊——在細胞壁上打孔、噴出化學毒素，或者只是吞噬並消化掉整個敵人。一旦入侵者被消滅，免疫部隊就會開始修復受損的細胞，或者如果受攻擊的細胞受損太嚴重，它就會讓它們停止活動。
這種炎症性免疫反應效果非常好，以至於它的許多方面在漫長的進化過程中都被保留了下來。我們知道這是真的，因為研究發現，我們與不起眼的果蠅擁有許多相同的免疫基因——而脊椎動物和無脊椎動物在超過 5 億年前就從共同的祖先分化而來。
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多年來，免疫學研究人員相對較少關注這種粗暴的先天免疫系統，基本上認為它是一群生化保鏢，會猛烈攻擊任何能夠穿透生物皮膚或外殼上最微小開口的東西。相反，他們將注意力集中在更先進的適應性免疫系統上，該系統可以調動抗體和其他武器，以缺乏在未馴服的先天系統中存在的特異性來識別並靶向入侵者。
在過去的 15 年裡，先天免疫已經發揮了自己的作用。炎症，其標誌性特徵，已被公認為幾乎所有慢性疾病的潛在促成因素——除了類風溼性關節炎和克羅恩病等明顯的罪魁禍首外，還包括糖尿病和抑鬱症，以及心臟病和中風等主要殺手。“炎症和癌症之間的聯絡已經成為研究領域的核心，”麻省理工學院懷特黑德生物醫學研究所的羅伯特·A·溫伯格指出，他在其主要教科書《癌症生物學》（Garland Science，2006）的修訂版中強調了這種變化的重點。
這種轉變認識到免疫炎症狀態是腫瘤發展中期階段的關鍵介質。癌症始於一系列遺傳變化，這些變化促使一組細胞過度複製，然後侵入周圍組織，這是真正的惡性腫瘤開始的點。最終，一些腫瘤細胞可能會脫落並在遠處建立新的生長點（轉移）。這一點人們已經瞭解了很長時間。但是，癌症生物學家和免疫學家已經開始意識到，從患病組織到完全侵襲性癌症的進展通常需要那些通常參與傷口癒合的細胞轉移到癌前組織的環境中，在那裡它們被劫持成為協助和教唆癌變的同謀。正如一些研究人員所描述的惡性狀態：遺傳損傷是點燃火焰的火柴，而炎症是為其提供燃料的燃料。
在對教科書的這次改寫中，腫瘤不僅僅是一團異常細胞；它還包括一個支援系統，一個腫瘤微環境，其中包含多種不同的免疫細胞型別和縱橫交錯的化學訊號，以及一個血管網路。腫瘤假設了一個非法器官的地位，其存在不是為了輸送血液或清除體內的毒素，而是僅僅為了它自己的目的。
這種新觀點意味著，清除體內每一個最後的癌細胞可能不是必要的。相反，抗炎癌症療法將阻止癌前細胞完全變成癌細胞，或阻止現有腫瘤擴散到體內遠處。癌症患者可能因此能夠存活下來，就像新藥讓 HIV 患者活得更久一樣。“我認為治癒不一定是目標。它不需要這樣，”加利福尼亞大學舊金山分校的癌症生物學家 Lisa M. Coussens 評論道。“如果你可以控制這種疾病並活到你的自然壽命，那就是一個巨大的勝利。”
多重防線
理解炎症和癌症之間的聯絡需要了解身體如何對入侵者做出反應——以及當炎症狀態持續太久時，正常的癒合是如何被顛覆以促進癌症的。當你踩到釘子後，侵入你腳底的細菌會受到一系列蛋白質和白細胞的歡迎，這些蛋白質和白細胞就像電影《鬼作秀 2》中被淘汰的演員。僅舉一個例子：大約 20 種補體蛋白，之所以被稱為補體，是因為它們可以補充其他身體防禦機制，它們會化學噴灑病原體，直到入侵者爆炸成一大團原生質。當補體系統黏糊糊地覆蓋該區域時，免疫學教科書中稱為專業吞噬細胞的集合體（字面意思是“專家吞噬細胞”）就開始工作。
這些像吃豆人一樣的巨噬細胞和嗜中性粒細胞缺乏餐桌禮儀，它們會吞噬並消耗未經邀請的客人。攻擊部隊的其他成員包括自然殺傷細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞。癒合不僅僅是對入侵者發起攻擊。參與凝血的血小板從充滿血管的內層遷移到皮膚的破裂處。酶指導細胞外基質（細胞固定在其中的基於蛋白質的砂漿）的修復。結痂形成，皮膚重新長出來，整個炎症過程結束。但是，有時，炎症不會停止。任何組織（不僅僅是皮膚）由於病原體、毒素或遺傳損傷的持續存在而長期發炎，都會有助於促進疾病，從心臟病到癌症。
除了這第一層防禦之外，脊椎動物還配備了額外的武器。適應性系統會學習入侵者的特定分子特徵，然後將其用作殺傷目標。主角包括 B 細胞，它們產生能夠中和病原體或標記它們進行破壞的抗體分子；以及 T 細胞，它們促使受感染的細胞殺死自己或分泌指導其他免疫參與者活動的化學物質。
近年來，越來越多的證據表明，慢性炎症可能在某些型別腫瘤從癌前狀態發展為完全爆發的疾病的過程中發揮重要作用。長期以來，人們一直懷疑癌症與炎症之間存在聯絡。1863 年，著名的德國病理學家魯道夫·維爾肖注意到惡性組織中存在所謂的淋巴網狀浸潤物（白細胞）。早在 1978 年，米蘭大學人類臨床研究所的阿爾貝託·曼託瓦尼就觀察到先天免疫細胞傾向於聚集在某些腫瘤周圍。哈佛醫學院的癌症生物學家哈羅德·F·德沃拉克在 1986 年表示，腫瘤是“無法癒合的傷口”。但是，現狀卻並非如此。即使在十年前，許多生物學家仍然堅持這樣一種觀點，即免疫系統的作用不僅是消除病原體，而且還找出作為癌症異常前體的細胞。但是，對腫瘤周圍微環境的仔細觀察發現了意想不到的情況。
追逐鴿子
在 20 世紀 90 年代後期，倫敦瑪麗女王大學癌症研究所的弗朗西斯·巴爾克威爾一直在研究一種稱為腫瘤壞死因子 (TNF) 的細胞因子（一種類激素免疫訊號分子），該因子因其在高水平時直接施用於腫瘤時殺死癌細胞的能力而得名。但是，當 TNF 以慢性、低水平的方式存在於腫瘤中時，其作用方式會非常不同。巴爾克威爾的實驗室關閉了小鼠的 TNF 基因，使齧齒動物無法產生該蛋白質：令他們驚訝的是，小鼠沒有患上腫瘤。“這真的讓我們像鴿子中的貓一樣，”她回憶道。“所有將 TNF 作為抗癌藥物的人都感到震驚。他們認為這種細胞因子是癌症的治療方法，但實際上卻在充當內源性腫瘤促進劑。”
透過選擇性關閉基因來測試其效果的基因敲除小鼠的現成可用性，有助於突出癌症與炎症之間的聯絡。Coussens 和她 U.C.S.F. 的同事 Douglas Hanahan 和 Zena Werb 在 1999 年報告說，經過基因改造帶有活化癌基因但沒有肥大細胞（另一種型別的先天免疫細胞）的小鼠，會發展出未發展為完全惡性腫瘤的癌前組織。2001 年，傑弗裡·W·波拉德及其在阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的同事描述了經過基因改造容易患乳腺癌腫瘤，但產生的癌前組織除非得到巨噬細胞的協助，否則不會完全惡化的小鼠。
改變後的情況並非完全推翻舊的情況。事實上，它揭示了免疫系統像一把雙刃劍一樣發揮作用。這個複雜程度僅次於大腦的分子和細胞網路仍然是一個悖論：有時它會促進癌症；有時它會阻礙疾病。某些型別的先天免疫細胞，例如自然殺傷細胞，實際上可以防止腫瘤生長。其他細胞可能只在微環境“極化”為炎症狀態時才會滋養惡性腫瘤；當不處於炎症狀態時，它們可能會將其清除。此外，炎症會在許多器官中產生腫瘤，但並非所有器官都如此——而且它與血源性癌症的聯絡尚不明確。
在尋找罪魁禍首時，研究人員經常將顯微鏡對準巨噬細胞，巨噬細胞在腫瘤微環境中的白細胞中佔據著重要的位置。巨噬細胞能夠殺死腫瘤細胞或向適應性免疫系統的 T 細胞發出警報，表明情況不妙。但是，波拉德和其他研究人員的工作詳細描述了巨噬細胞如何被癌細胞“重新教育”以聽從它們的指揮。它們成為滋養腫瘤發展的細胞因子和生長因子的工廠。
當腫瘤細胞發出吸引那些一旦到達腫瘤就會變成巨噬細胞的細胞的求救訊號時，巨噬細胞就會變成叛徒。在腫瘤內部，增殖的細胞生長速度如此之快，以至於它們開始因缺氧而死亡。缺氧和來自腫瘤細胞的資訊的結合啟動了一個過程，新到達的巨噬細胞在這個過程中開始以腫瘤促進劑的身份出現。癌症生物學家將這些聚集在腫瘤內部和周圍的叛變者命名為腫瘤相關巨噬細胞。
生物學家現在已經能夠追蹤炎症與癌症之間的聯絡，直至單個訊號分子的水平，為兩者之間的關聯提供了更有力的證據。例如，核因子-κB（NF-κB）是一種蛋白質複合物，它充當開啟炎症基因和控制細胞死亡的主開關。作為生物通路，NF-κB的通路是世界聞名的，其發現和在藥物開發中的專利歸功於包括諾貝爾獎得主戴維·巴爾的摩和菲利普·A·夏普在內的科學巨擘，隨後也成為了數百萬美元專利訴訟的物件。
2004年，耶路撒冷希伯來大學的伊農·本-內里亞和埃利·皮卡爾斯基及其同事報告說，經過基因工程改造會患上肝炎（可能導致肝癌）的小鼠，當透過基因改造抑制NF-κB或關閉促炎性TNF訊號分子時，其癌前病變不會發展為完全惡性腫瘤。在後者的小組中，一種中和抗體阻斷了TNF，使其無法與癌前肝細胞上的受體結合；受體的缺失阻止了TNF觸發開啟NF-κB主開關的分子級聯反應。阻斷NF-κB促使癌前肝細胞啟動細胞凋亡，即程式性細胞死亡。當年，加州大學聖地亞哥分校的邁克爾·卡林及其合作者在一項相關發現中發現，在經過基因工程改造會患上結腸炎（可能導致結腸癌）的小鼠中抑制NF-κB也促進了細胞凋亡。並且，抑制炎症細胞（如巨噬細胞）中的該通路也阻止了腫瘤的發展。
迄今為止，癌症和炎症之間聯絡的最明確證據是，資料表明炎症會促進許多癌症的癌前組織轉化為完全惡性腫瘤。但這種生物反應也可能參與疾病的引發和轉移的進展。感染幽門螺旋桿菌會誘發炎症，大大增加胃癌的風險，而丙型肝炎病毒可能導致肝癌，這僅是兩種癌症。病原體也可能產生自由基，從而損害DNA。但是，儘管炎症可能從一開始就參與其中，但很少有研究表明炎症會實際改變DNA以提供引發的火花。
在轉移中的作用的證據更充分，最近的研究也支援了這一假設。卡林的研究小組在4月5日的《自然》雜誌上報告說，炎症，而不是癌細胞的基因變化，會刺激經過基因工程改造患上前列腺癌的小鼠發生轉移。該研究表明，前列腺腫瘤附近的炎症細胞產生的一種細胞因子會誘導腫瘤細胞減少一種阻斷轉移的蛋白質的產生。卡林指出，這一結果可以解釋一個令人費解的觀察結果，即切開腫瘤（如進行前列腺活檢）有時似乎會促進轉移。如果他是正確的，那麼幹預產生的炎症可能是罪魁禍首。大約在同一時間，波拉德的研究小組在《癌症研究》雜誌上發表了一項關於小鼠的研究，觀察到巨噬細胞伴隨乳腺腫瘤細胞向將它們輸送到遠處部位的血管遷移，同時向它們的夥伴傳送化學資訊。
在探索炎症如何可能導致癌症的過程中，先天免疫系統受到了最多的關注。與先天免疫一樣，適應性免疫系統（靶向入侵細胞上特定分子的T細胞和B細胞產生的抗體）也可能導致病理，或者也可能與之對抗。幾十年來，人們一直在探索旨在增強T細胞對癌症的反應的免疫療法，但結果往往令人失望。
此外，一個新興的畫面開始揭示先天免疫細胞和適應性免疫細胞之間複雜的串擾，這可能參與了惡性疾病的促進。從事癌症疫苗研究的研究人員可能需要在設計治療方法時考慮這些相互作用，以便使其有效。一項研究表明，卵巢腫瘤產生一種訊號分子，該分子用於吸引調節性T細胞，調節性T細胞是負責抑制其他T細胞的適應性免疫細胞的一個亞群[參見麗莎·梅爾頓的“抑制抑制因子”，《大眾科學》，2002年12月]。
同時，庫森斯及其同事在加州大學舊金山分校在2005年發表於《癌細胞》的一項研究中發現，從經過基因改造容易患上皮膚癌的小鼠中移除產生抗體的B細胞，可以阻止疾病進展所必需的組織變化和血管生成。在它們作為病原體戰鬥者的正常角色中，B細胞產生的抗體會透過血液迴圈，並標記病毒和細菌，以便讓先天免疫細胞摧毀它們。然而，在響應來自癌前組織的訊號時，抗體會誘導先天系統參與癌症的發展。一個懸而未決的研究問題是，這個過程是如何開始的。一種可能性表明，癌細胞可能會向先天免疫細胞（可能是樹突狀細胞）傳送訊息，然後啟用B細胞。訊號傳導可能涉及toll樣受體，toll樣受體已成為先天免疫資訊傳遞中的重要中介[參見盧克·A·J·奧尼爾的“免疫的早期預警系統”，《大眾科學》，2005年1月]。
癌症阻滯劑
認識到癌症更像一個器官，而不僅僅是細胞核內DNA突變的細胞團，也可能解釋了為什麼以前的一些化療方法效果有限。“人們取出細胞，然後在培養物中轉化它們，並將它們放入動物體內，”波拉德說。“它們長成小球。它們在那裡做某些事情。但它們不是複雜的組織，而天然腫瘤是非常複雜的組織。”
新的方法可能會透過減緩炎症來補充現有藥物，而不是僅僅殺死癌細胞（這是目前藥物療法和放射治療的目標）。如果沒有巨噬細胞和其他先天細胞的參與，癌前組織將保持受控狀態。
從本質上講，癌症可能變成一種類似於類風溼性關節炎的慢性疾病，類風溼性關節炎是另一種炎症性疾病。“請記住，幾乎沒有人死於原發性癌症，”德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心的教務長兼抗炎抗癌藥物研究員雷蒙德·杜布瓦說。“患者幾乎總是死於轉移。”
一種針對慢性炎症的藥物比屠殺惡性細胞（以及不可避免地會屠殺健康細胞）更具吸引力，這是現有化療的後果。單獨使用，這種藥物可能足夠溫和，可以每天用作高危患者的預防措施。流行病學和臨床研究表明，使用阿司匹林等非甾體抗炎藥（NSAID）來阻止某些實體腫瘤的發生，在一定程度上是有效的。人們正在繼續研究更具選擇性地阻斷前列腺素的產生，前列腺素是受NSAID抑制的調節分子。特別是，抑制前列腺素E2產生的藥物可以抑制炎症和腫瘤生長，同時避免諸如Vioxx等藥物的心血管副作用以及早期NSAID的胃腸道問題[參見加里·斯蒂克斯的“更好地靶向疼痛”，《大眾科學》，2007年1月]。人們也在考慮普遍使用的用於降低膽固醇的他汀類藥物的抗炎作用。
一些治療方案已經存在。藥物阿瓦斯汀可以抑制促進血管生成的VEGF的產生，儘管腫瘤學家必須應對腫瘤微環境中其他促進血管生長的分子。為更常見的炎症性疾病開發的藥物也可能對抗癌症，並且這些藥物可以與血管生成抑制劑和細胞殺傷劑結合成類似於HIV的藥物組合。
TNF抑制劑已獲批准用於治療類風溼性關節炎、克羅恩病和其他疾病，目前正在進行實體腫瘤和血液癌症的臨床試驗。藥物利妥昔單抗是一種單克隆抗體，可抑制類風溼性關節炎和B細胞淋巴瘤中的B細胞，可能可以阻止導致實體腫瘤形成的炎症反應。其他細胞因子和相關分子（包括IL-6、IL-8和CCL2）也是潛在的靶點，NF-κB也是如此。
一些現有的化合物，包括NSAID，甚至是薑黃中的一種化合物，至少透過抑制NF-κB來發揮一些作用。但是，主要的製藥實驗室正在研究這種分子關鍵節點的具有高度選擇性的抑制劑，其中許多抑制劑的目標是調節NF-κB活性的酶（例如I-κB激酶）。
一種化學特洛伊木馬
一個小組正在考慮一種具有根本性的雄心勃勃的治療方法，一種類似於分子特洛伊木馬的方法。英國謝菲爾德大學的克萊爾·劉易斯和穆尼塔·穆塔納及其同事設計了一種藥物遞送方案，該方案利用巨噬細胞對腫瘤中缺氧區域的天然吸引力。他們對巨噬細胞進行了基因改造，以將治療性病毒遞送到缺氧腫瘤區域，由於血液供應不足，這些區域對化療和放療等常規治療反應不佳。一旦巨噬細胞到達腫瘤（目前在培養物中生長），每個巨噬細胞都會釋放數千個病毒複製，然後這些病毒會感染癌細胞，之後這些細胞中的蛋白質會啟用每個病毒中的治療基因。然後，該操作會指導合成細胞殺傷毒素。“巨噬細胞正在遷移到某個部位，並按照我們希望的方式做事，而不是以正常方式驅動腫瘤發展，”劉易斯說。
針對癌症的抗炎策略的確切輪廓尚未闡明。調整形成防禦病原體屏障的免疫細胞會帶來自身的風險。“這是一個非常複雜的問題，”杜布瓦指出。“如果神奇地關閉免疫系統，你將會遇到機會性感染的問題，就像艾滋病一樣。”在其他炎症性疾病中使用TNF阻滯劑與結核病和其他感染有關，甚至可能與淋巴瘤有關。此外，在某些情況下，抑制NF-κB通路可能會適得其反地促進癌症。限制NF-κB有時會導致組織損傷和組織異常再生的過程，從而可能促進癌症。
儘管如此，新一代抗炎藥物似乎很可能會加入化療的行列。慢性疾病及其潛在的炎症是人口老齡化的標誌。“我們都有些過度發炎，”波拉德觀察到。治療腫瘤周圍的餘燼，而不僅僅是突變細胞，可能會使癌症成為我們可以與之共存的疾病。