花生來襲:食物過敏療法有望獲批

在一次實驗性花生過敏注射導致一名患者死亡的十五年後,研究人員已加緊科學研究,以尋找替代療法,包括蛋白質粉和草藥混合物


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這些天,這種情景十分常見:在誤算了一頓飯、零食或飲料後,一位家長慌忙翻找腎上腺素筆或抗組胺藥,而一個嘴巴腫脹的孩子則坐在那裡,驚恐萬分,可能正喘不過氣。

食物過敏的患病率近年來急劇上升,現在影響了美國約 8% 的兒童。在這個國家大約六百萬患有食物過敏症的兒童中,超過三分之一(38.7%)的人有嚴重反應。這些由免疫系統過度反應引發的反應可能導致過敏性休克,這是一種全身性反應,如果不及時治療,可能會致命。

由於如此多的人僅一口或一滴之差就可能發生致命的過敏反應,並且這些過敏症的治療費用在 2007 年飆升至約 5 億美元,科學家們已經廣泛撒網,尋找新的和更有效的方法來消除食物過敏,並取得了一些有希望的進展。潛在的療法——包括花生蛋白粉和傳統中草藥的混合物——正在快速透過臨床試驗,其中一些可能在一年內準備好進行監管評估。

吞嚥和舌下含服
針對花粉和其他空氣傳播過敏原的注射劑已經存在了幾十年。因此,隨著食物過敏率在幾十年前開始上升,研究人員開始著手將這一原理應用於新的患者群體。1996 年,12 名患有嚴重花生過敏症的人參加了一項研究注射疫苗的臨床試驗。然而,研究中的一名兒童對注射劑產生了嚴重反應並死亡,這使得許多人對該領域持謹慎態度。

但是,食物過敏患者數量的不斷增加重新燃起了人們的興趣。較新的研究已轉向成人和兒童可以口服的療法——許多療法以粉末形式存在,可以混合到果汁或零食中,如蘋果醬。其他候選療法包括滴劑,滴劑放在舌下(並在吞嚥前在那裡含幾分鐘)。

原理非常簡單:從微量劑量開始,慢慢地使免疫系統適應有害蛋白質。例如,實驗性口服花生過敏療法的最初劑量可能包括約佔整個花生中花生蛋白含量的千分之一。

在數週和數月內,蛋白質的量會緩慢增加。“透過反覆給藥,您的免疫系統開始發生變化,”杜克大學兒科過敏和免疫學主任韋斯利·伯克斯解釋說。對於大多數試驗參與者(到目前為止,每項試驗通常招募少於 30 名受試者),他們的免疫系統開始接受越來越大量的有害蛋白質。幾個月後,許多以前過敏的孩子可以吃一湯匙花生醬而不會產生不良影響。

約翰·霍普金斯兒童中心過敏和免疫學主任羅伯特·伍德說,這些口服療法最有希望。他指出,恢復注射疫苗仍然是暫時的(即使許多人推測之前的死亡可能是劑量錯誤造成的)。伍德的研究重點是牛奶過敏,並且粉末配方取得了特別有希望的結果——很大程度上是因為給藥途徑。他和他的團隊已經能夠透過該方法使受試者達到高達 2,000 毫克的牛奶蛋白,而舌下方法僅達到約 7 毫克的提取物。(正如他指出的那樣:“你只能在人的舌下放那麼多液體並讓他們在那裡含著。”)

過敏的身體
與注射劑相比,口服方法的工作原理對於研究人員來說仍然有些費解。過敏注射劑在約 10 至 100 微克的範圍內引入低水平的有害蛋白質(稱為抗原),以使身體適應抗原的存在。

但是對於正在開發用於花生、牛奶和其他食物過敏的口服療法,劑量更高,其中抗原的劑量高達整克。因此,在身體對它們的反應中,“機制可能不同,”波士頓兒童醫院和哈佛醫學院免疫學部的戴爾·梅蘇解釋說。在小鼠研究中,較高劑量的抗原似乎實際上會觸發靶向抗原的免疫細胞的最終刪除或減少。在最初的升高之後,與蛋白質相關的抗原開始緩慢減少,從而降低了過度反應的可能性。“因此,肯定會發生免疫學變化,但其確切工作原理尚不清楚,”他說。

另一個問題是,隨著時間的推移,成人和兒童對免疫療法的反應是否會有所不同。到目前為止,大多數研究都專門招募了患有食物過敏症的兒童,但研究表明,無論是 60 歲還是 6 歲,他們的免疫系統似乎都以相同的方式運作。“成人可以獲得與兒童一樣多的益處——並且結果非常相似,”斯坦福大學醫學中心過敏研究主任卡里·納德奧說。

草藥湯匙
與食物過敏原本身一樣,口服治療——即使是最小劑量——也可能導致免疫系統爆發,出現胃痛、口腔瘙癢、蕁麻疹或更嚴重的全身反應。對於 10% 到 20% 的人來說,這些症狀非常嚴重,足以使他們退出試驗。特別是對於兒童來說,度過治療帶來的不適反應是很困難的。“當您是一個五歲的孩子時,您更擔心現在的胃痛”,而不是以後降低風險,納德奧說。

讓患者堅持治療計劃的一種可能方法是在他們接受過敏原劑量之前抑制他們的免疫系統。所謂的單克隆抗體藥物,如奧馬珠單抗(Xolair),已獲准用於治療哮喘,可能是答案。它們抑制一種稱為免疫球蛋白 E (IgE) 的抗體型別,這種抗體在患有更嚴重過敏反應的人中會升高。“IgE 就像點燃過敏背後火焰的火柴,”納德奧解釋說。“因此,如果您沒有火柴,就不會有火焰。”抑制劑藥物透過與 IgE 結合並阻斷它們,起到免疫系統的“保護罩”的作用,納德奧說。

總部部分設在紐約市西奈山醫療中心的研究人員正在採取一種非常規的方法。他們正在研究使用中草藥混合物來解除身體對食物過敏原的反應。目前正在臨床試驗中的配方被認為與單克隆抗體藥物的工作原理相似。FAFH-2,正如它目前所知的那樣,結合了來自靈芝(一種用於減少過敏和炎症的混合物)和烏梅丸(一種治療胃腸道問題的藥物)的藥用草藥。

梅蘇說,有了這些緩解方法,“我們或許能夠治療更多的患者——並更快地完成治療。”
接近治癒?
只要人們能夠耐受治療,療法似乎進展順利,以前危險的食物的患者可以食用的量呈指數級增長。但是,當人們停止服用目前需要頻繁服用的劑量以增強免疫力時會發生什麼?“這是這項研究中的下一個重大問題:您何時可以停止這種食物療法,”納德奧問道。

即使對於已批准的過敏治療方法,例如蜜蜂蜇傷的治療方法,無限期保護的概念仍然存在爭議。梅蘇說,在多年的蜜蜂蜇傷過敏脫敏和維持注射後,如果某些人停止治療,他們可能仍會恢復過敏狀態。食物過敏症也很可能如此。

他說,在他的團隊進行的牛奶過敏研究中,他的大多數患者都在喝牛奶、吃乳酪和冰淇淋。但是這項研究仍然太新,無法確定受試者是否治癒——或者是否需要繼續治療以維持他們的耐受性。大約 10% 到 20% 的患者在停止牛奶過敏治療幾周或幾個月後,在攝入牛奶蛋白後出現了過敏反應。“我認為沒有人敢說我們已經治癒了任何人,”梅蘇說。

因此,梅蘇指出,“另一個目標是讓患者更能耐受更多食物”。正如伯克斯指出的那樣,“對於許多父母來說,這就是他們想要的”——只是想知道格蘭諾拉麥片棒或義賣餅乾中意外沾染的花生蛋白不會將他們的孩子送進急診室。“他們不希望害怕一口就會致命。”

花生模型
到目前為止,大部分研究都集中在兩種最常見的食物過敏原上:可怕的花生和可惡的牛奶。花生佔所有兒童食物過敏的四分之一,其次是牛奶,佔 21%(貝類佔 17%)。但好訊息是,大多數特定的食物過敏症似乎都以基本相同的方式起作用。

納德奧說,“花生基本上是一個原型,我們將使用相同的方法來解決其他食物問題”。因此,如果花生預防被證明有效,那麼其他食物的預防措施可能會很快跟進。

但是,伍德指出,主要的食物過敏類別有一些關鍵差異。例如,堅果和貝類過敏被證明是相當多樣的領域,反映了食物本身的關係。從進化角度來看,核桃和腰果是非常不同的堅果——正如龍蝦(甲殼類動物)和貽貝(軟體動物)在海洋系統發育圖上相距甚遠一樣。因此,嘗試治療整個類別“將變得相當複雜”,伍德說。

解析這個問題已經開始。如果研究人員能夠分離出每種過敏原的有害蛋白質的肽,他們或許能夠為個別患者的過敏概況制定有針對性的治療方案。但是,目前科學家們仍然不確定花生、牛奶或魚類蛋白質的哪些成分會使如此多的人的免疫系統感到不安。正在對已對某些有問題食物過敏的小鼠進行研究,以測試各種可能的肽。

如果科學家們能夠分離出這些食物肽,他們或許能夠將它們結合起來,為對多種食物類別過敏的人們提供更全面的治療——就像目前為患有多種空氣傳播過敏症的人們定製的過敏注射劑一樣。在6 月份的兒科學研究中,30.4% 的食物過敏兒童對不止一種食物子集有反應。

然而,目前所有食物過敏療法仍處於研究實驗室階段。“早期結果很有希望,但它們目前真的[只是]研究,”伯克斯說。他補充說,儘管父母們非常渴望讓他們的孩子開始接受治療,“但它們尚未準備好用於臨床實踐。”但他說,如果這項工作繼續進展順利,一些口服療法最早可能在 2012 年獲得美國食品和藥物管理局的批准。

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