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對雙酚A感到焦慮嗎？害怕殺蟲劑嗎？大量的科學文獻表明，對某些化學物質可能增加慢性疾病風險的擔憂是合理的。儘管遺傳因素可能會使人易患多種疾病，但根據最近的流行病學研究，超過一半的疾病風險——甚至可能高達 90%——可能源於環境因素。
然而，環境領域一直缺乏高質量的硬資料，而這種高質量的資料現在可以從基因研究中收集。許多科學家認為，如果要解開慢性疾病背後複雜的風險網路，研究人員就需要開發“外顯子組”，這是一個高度詳細的環境暴露圖譜，可能貫穿人的一生，可以對映到主要疾病（包括癌症、糖尿病和心臟病）的病因學（病因研究）。
長期以來，流行病學研究中，環境因素一直被降級為問卷調查，通常要求受試者在一個問題中估算一生的暴露量。即使對於那些關注環境相關性的研究，研究人員也“只是詢問人們他們的暴露情況”，加州大學伯克利分校環境健康教授史蒂夫·拉帕波特說。“你怎麼能想象你能透過這種方式獲得任何解析度呢？”
儘管總體趨勢可以幫助研究人員在暴露和疾病之間建立聯絡，但有了這些鬆散的關聯，“你真的無法在生物學層面弄清楚發生了什麼”，他指出。
此外，化學物質不僅僅是進入人體並以孤立狀態存在。一旦進入體內，它們可以與體內廣泛的細胞相互作用，並且自身經常發生變化。
拉帕波特等研究人員感興趣的化學暴露不僅來自我們皮膚以外的世界，也來自我們體內發生的自然過程。從產生氧化應激或炎症的生物過程來看，我們的身體面臨著不斷變化的內部環境。“我們真的需要將環境視為體內正在發生的事情，並接受來自各個來源的事物，”拉帕波特說。他在10月21日線上發表在科學雜誌上的一篇論文中提出了支援推進外顯子組研究的證據。
“我們從未以一種能夠讓我們發現這些事物的方式來審視我們體內整個環境，”拉帕波特說。
但是，如何分析看似無限的集合的外部和內部因素呢？
斯坦福大學醫學院助理教授阿圖爾·布特也曾在環境與疾病聯絡領域工作過，他承認這是一項艱鉅的任務。“你正在研究一組無限的變數，”他說。“但這並不意味著我們不應該嘗試開始測量它們。”
體內的毒素
許多環境風險研究將目光投向了人們日常居住的世界。兒童和準媽媽們隨身攜帶空氣質量監測儀；研究人員對飲用水中的大量化合物進行了取樣。但拉帕波特和他的合著者，同樣是伯克利公共衛生學院教授的馬丁·史密斯，在他們的新論文中認為，應該從體內評估暴露情況，例如透過血液樣本。
“人們確實認為化學暴露來自體外，”拉帕波特說。但是，他認為，“如果人們總是想著空氣汙染和水汙染，我們就不會取得多大進展。”事實上，他補充說，“有太多的自然過程會產生有毒化學物質——而且正在體內發生。”
與引人注目的汙染物（如雙酚 A、鄰苯二甲酸鹽或苯）相比，來自體內的毒性暴露更為常見。“這些物質的血液濃度與您從外源性化學物質中獲得的濃度相比真的很高，”拉帕波特指出。
例如，關於人類微生物組的新發現表明，甚至比我們可能想象的還要多——或者可能更喜歡想象。“我們體內充滿了細菌，它們正在產生廢物，”拉帕波特說。從暴露的角度來看，“根本沒有理由認為我們可以忽略類似的事情。”
計算化學物質
然而，在研究人員開始繪製環境暴露星群中的模式之前，他們需要組裝更全面的可能的內部和外部暴露圖景。
“這很複雜，”拉帕波特承認，他開始這項龐大的事業。“但是，如果你從我們大約 20 年前解決的人類基因組計劃的角度來看，我認為它並沒有那麼令人畏懼。”
環境資料的匱乏主要源於對看似更性感的遺傳相關性領域的關注，拉帕波特說。“人們一直在花費他們所有的時間、精力和金錢來研究遺傳因素，”他指出。因此，在理解環境方面——以及可以說是更強大的方面——起作用的因素方面，“他們幾乎沒有觸及表面。”
然而，已經取得了一些進展。為了開發化學特徵譜或代謝組，已經分析了數千種小分子代謝物。但是，少數已完成的研究僅採用了相對較小的可用化學讀數樣本進行評估。
一項研究於 5 月在 PLoS ONE 上發表，並由布特共同撰寫，掃描了數千人的血液和尿液樣本中不同化合物的存在，尋找與 2 型糖尿病的相關性。“我認為這真的是一個很好的例子，說明我們應該能夠做到什麼，”拉帕波特說。
然而，拉帕波特指出，這項研究並不像當代的全基因組關聯研究 (GWAS) 那樣有力。他解釋說，真正的 GWAS 調查了數十萬個基因，而糖尿病研究僅研究了 266 種環境化學物質。
這種簡化的方法可能導致假陽性關聯，並且更可靠的相關性被遺漏。拉帕波特指出，這些較小的化學樣本研究更“類似於他們所說的候選基因研究”，其中研究人員僅評估少數可能的基因，“而不是 GWAS”。他補充說，從基因組學領域吸取教訓，在 GWAS 隨訪之後，最初從候選研究中標記的基因“幾乎總是被證明不重要”。
加入遺傳學
人類基因組計劃作為其他領域的模型，其大部分吸引力在於它對資料的忠誠。它的搜尋和繪製任務允許對基因組進行很大程度上公正的調查。然而，這樣一個清晰的計劃到目前為止已被證明在一個經常被普遍的化學和疾病特異性假設所玷汙——實際上是被驅動——的領域中是困難的。
拉帕波特和史密斯在他們的論文中認為，單源和單病研究的常用策略為時過早，應該擱置，轉而對所有內部和外部暴露進行更廣泛的調查。“我們現在正處於我們真的不知道什麼重要的時候，”拉帕波特說。因此，調查每種可能的暴露——以及暴露的組合——至關重要，他指出。
然而，與人類基因組相當的環境資料集（如外顯子組）仍然遙遙無期，其完成取決於主要研究資助者（如美國國立衛生研究院）的支援。美國國立衛生研究院正在進行一項名為基因、環境與健康倡議 (GEI) 的為期五年、耗資 2 億美元的專案。然而，拉帕波特說，考慮到缺乏關於等式中環境暴露方面的資料，這種配對仍然具有挑戰性。
“即使我們在這些疾病的遺傳學方面不斷取得進展，我們也要繼續研究環境，”布特說。“也許基因的變異只有在個體恰好處於我們甚至不知道的環境中時才會導致疾病，”他說。弄清環境暴露的真相有可能闡明許多目前看來完全隨機的疾病和基因突變。
遺傳學和環境之間長期存在的劃分本身可能需要一些模糊。“我們建立這些人為的結構可以追溯到一百年前，”布特說。“這讓我們認為要麼是遺傳因素，要麼是環境因素，但實際上，其中大多數可能是混合因素。”
因此，提高我們對慢性疾病風險的理解將需要更多像 NIH 的 GEI 這樣的跨學科夥伴關係。“大多數遺傳學家將環境視為他們遺傳研究的混雜因素，”布特說。但他提出了改變後的格言：“一位研究人員的混雜因素是另一位研究人員的訊號。”
這項工作還需要技術上的進步，類似於基因組學領域透過高通量基因測序加速發展的方式。快速、經濟實惠和全面的化學分析可能在收集大量資料方面大有幫助，這些資料對於開始更好地解析環境在疾病風險中的作用是必需的。布特希望研究物件甚至願意的住院病人將開始作為常規事項進行篩查，以幫助積累開始建立可靠的疾病-暴露聯絡所需的大量資料。
最終，這些資料可能會開始帶來回報。“這些是您最終可以在醫生辦公室看到的東西，”拉帕波特說。“期望醫生定期篩查患者的 100 種左右最相關的化學物質以評估疾病風險，這並不需要太大的想象力，就像今天的血液檢查可以揭示高膽固醇或其他危險訊號一樣。他指出，這種實際應用將與“未來醫學更具預測性和更個性化”的願景非常吻合。