瘧原蟲是一種狡猾的生物，在從人類到蚊子再返回的過程中不斷改變其生命階段。它仍然每年殺死約 60 萬人，並且已經戰勝了根除努力，對以前流行的藥物產生了耐藥性，並且迄今為止，逃避了疫苗誘導的免疫力。
20 世紀後期一種強效藥物的出現給研究人員帶來了新的希望。它被稱為青蒿素，基於一種傳統中草藥療法，它比任何其他現有的抗瘧藥都能更快、更徹底地清除寄生蟲。研究人員仍然不太確定它的確切工作原理，但他們知道它以感染紅細胞的寄生蟲為目標。
但青蒿素將成為對抗瘧疾的最終、滅絕性打擊的希望已經開始消退。自 2008 年以來，東南亞患者比以前更慢地失去瘧原蟲惡性瘧原蟲。儘管努力謹慎使用青蒿素（透過與其他藥物聯合使用）以避免耐藥性的出現，但這種耐藥性先兆似乎正在蔓延。
研究人員一直在跟蹤這種蔓延，並研究該性狀的遺傳基礎，以嘗試開發更有效的方法來控制這種疾病。發表在 4 月 5 日線上期刊科學和柳葉刀上的兩篇相關論文中描述的發現被約翰·霍普金斯瘧疾研究所副教授大衛·沙利文稱為“傑作”，他沒有參與這項新研究。
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耐藥位點
額外耐藥性的確認可能會給瘧疾鬥士帶來打擊。“青蒿素類化合物確實是近年來推動瘧疾退卻的關鍵，”德克薩斯生物醫學研究所的蒂莫西·安德森說，他是兩項新研究的合著者。“但一直存在陰影：柬埔寨西部的患者表現出非常非常緩慢的寄生蟲清除率。” 因此，這些患者更有可能再次感染寄生蟲。他們還為蚊子叮咬他們，然後將他們（更耐藥的）感染傳播給其他人提供了更廣泛的視窗。
對於他們的柳葉刀研究，安德森和他的同事（來自美國和東南亞）研究了泰國西部邊境 3,202 名瘧疾患者在十年期間的感染情況。他們發現，基於青蒿素的聯合療法清除寄生蟲所需的時間穩步增加，從 2001 年的平均 2.6 小時增加到 2010 年的 3.7 小時。他們還發現，半衰期超過 6.2 小時的持續感染從研究開始時的 0.6% 躍升至結束時的 20%。
這些數字看起來可能很小，但它們正在迅速逼近已經存在於距此約 800 公里的柬埔寨西部耐藥性中心的資料，那裡的 119 名不同患者的平均清除時間為 5.5 小時，42% 的感染半衰期超過 6.2 小時。研究人員預測，自 20 世紀 90 年代中期以來一直使用青蒿素療法的泰國邊境地區將在未來兩到六年內看到這些耐藥性水平。
安德森說：“緩慢清除、耐藥的寄生蟲並不像所有人希望的那樣僅限於柬埔寨西部。” “我們遏制的方法確實必須重新思考。”
新的耐藥性位點也令人擔憂，因為泰國西部邊境毗鄰瘧疾更為普遍的緬甸，那裡的公共衛生基礎設施甚至更不足以應對頑固的感染。
新的突變
研究人員還發現，從泰國採集的緩慢清除的寄生蟲與柬埔寨的寄生蟲並非密切相關，這表明耐藥性不是地理傳播，而是重新出現。
這一觀察結果讓研究人員更加擔憂，因為它表明耐藥性可能在其他地方出現，例如非洲。德克薩斯生物醫學研究所的博士後研究員、科學研究的合著者伊恩·切斯曼說：“我們從歷史例子——從其他耐藥性的出現——中知道，當耐藥性確實襲擊非洲時，它會以驚人的速度蔓延。”
歷史已經表明了這種耐藥性模式的樣子。以前的主要藥物（氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶）也在柬埔寨西部經歷了首次耐藥性挑戰，然後蔓延到亞洲其他地區和非洲，那裡的寄生蟲殺死了數百萬人。安德森將此描述為一種耐藥性似曾相識。
研究人員目前也缺乏任何快速實驗室測試來判斷患者是否感染了青蒿素耐藥寄生蟲。目前，他們必須簡單地嘗試標準治療，然後觀察和等待，看看它是否及時清除。
儘管如此，安德森指出，“我們已經表明，緩慢清除肯定是由於寄生蟲的遺傳因素造成的，而不是由劣質藥物、營養不良或患者的某些其他方面引起的。”
基因線索
藉助新的基因篩選技術，研究人員一直在研究寄生蟲的 DNA，以瞭解其耐藥性可能從何而來。
正如安德森、切斯曼及其同事在他們的科學論文中描述的那樣，他們分析了 91 個寄生蟲（從柬埔寨和泰國以及尚未報告耐藥性的寮國採集）基因組上的 6,969 個位點。從這些資料中，他們發現了基因組上 33 個位置似乎在強大的耐藥性選擇壓力下，熱點位於 13 號染色體上。“我們已將搜尋範圍縮小到基因組中賦予耐藥性的一小塊區域，”安德森指出。
沙利文說：“這是一個巨大的飛躍，但它並沒有真正抓住耐藥性的機制。” “他們已經確定了幾個新的區域，”他繼續說道，“他們仍然有一些基因需要研究，並真正確定下來。”
安德森、切斯曼和他們的研究人員計劃進一步深入研究遺傳學，以找出更具體的耐藥性區域。“下一步將是一些精細定位，以確定該突變，”切斯曼說。“透過找出這些突變，我們有望更多地瞭解這種耐藥性以及這種藥物的工作原理。我們對此還沒有很好的掌握，”他補充道。
更詳細的圖片還應該讓他們更好地查明青蒿素耐藥性已經出現了多少次，“這將使我們能夠預測未來可能出現耐藥性的次數，”他指出。
突變列表也可能有助於指明仍然可以擊垮寄生蟲的新型類似化合物的方向。
沙利文指出，儘管該地區有耐藥性蔓延的嚴峻歷史，但與以前的病例不同，以前的病例需要十多年才能表徵，而這次的病例已被相對快速地發現和描述。“如果我們能識別出基因，那麼我們或許能夠以某種方式規避耐藥性，”他說。
空虛的武器庫
青蒿素近年來一直是瘧疾治療的支柱，但如果它變得普遍無效，儲備中就沒有什麼可以替代它的東西了。沙利文說：“我認為戰勝微生物耐藥性的最佳方法是識別新的藥物靶點。” 但是，正如安妮-卡特琳·烏勒曼和大衛·菲多克在同一期柳葉刀雜誌的一篇文章中所寫的那樣，“預計藥物開發工作在本十年末之前不會產生新的抗瘧藥。”
聯合治療金字塔中的其他藥物已經退縮。正如安德森指出的那樣，泰國的許多寄生蟲已經對另一種抗瘧藥甲氟喹產生耐藥性，“因此局勢由青蒿素維持平衡。”
葛蘭素史克公司研製的瘧疾疫苗正在進行臨床試驗，2011 年的一篇論文報告了有希望的結果，表明它似乎可以保護大約一半的接種兒童。但安德森並沒有屏住呼吸，希望疫苗能在青蒿素耐藥性加快速度之前到來。“在過去的 25 年裡，我們一直在等待疫苗，”他說。
安德森說：“藥物治療仍然是瘧疾控制的主要手段，我們真的沒有其他藥物可以退而求其次。”