就在現在，在世界的某個地方——可能在巴爾的摩的培養皿中，或者在西雅圖實驗室培育的蚊子的唾液腺中，或者在迦納村民的血液中——存在一種化合物，可以幫助根除人類歷史上最大的殺手。科學家們正在進行許多有希望的瘧疾疫苗候選藥物的研發工作，並且首次有一種疫苗進入了高階人體試驗階段。如果它或其他候選藥物即使對人類有部分效果，也可能拯救數百萬兒童和孕婦的生命。這將是迄今為止開發的唯一針對人類寄生蟲的疫苗，這是一項諾貝爾獎級別的成就。而且，它的第一代形式最早可能在2015年在非洲分發。
“如果一切順利，從今天起五年後，疫苗可能開始在6至12周大的兒童中廣泛實施，” 喬·科恩說，他是一位科學家，正在領導一些最有希望的研究。“這是一項了不起的成就。我們都為此感到非常自豪。” 對於瘧疾疫苗研究來說，這是一個非凡的時刻。那麼，為什麼雷吉娜·拉比諾維奇沒有歡呼雀躍呢？
拉比諾維奇是一位令人敬畏的黑髮女性，擁有醫學博士學位和公共衛生碩士學位，她的簡歷包括曾在 PATH 瘧疾疫苗倡議組織擔任主任，以及她目前在比爾及梅琳達·蓋茨基金會擔任傳染病專案主管的工作。但是，當問及她科學家們在過去幾年取得的所有進展時，她停頓了一下。
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拉比諾維奇管理著世界上最大的瘧疾疫苗研發資助專案之一，但她最多隻會說“有些事情正在醞釀”。當被問及這些事情時，她警告說，其中一些，特別是那些仍處於研究早期階段的事情，“註定會讓你傷心”。她謹慎的態度是有道理的。對於瘧疾研究人員已經克服的所有挑戰，現在又出現了一個新的挑戰。當他們越來越接近該疾病的第一種疫苗時，他們必須防止他們的希望變成炒作。
瘧疾界早已習慣了興奮和心碎的迴圈。在 1960 年代，一場大規模的運動在世界許多地區消滅了這種疾病，並在其他地區降低了其數量。但這種成功最終孕育了自己的終結。隨著瘧疾逐漸被認為不再是一種威脅，全球衛生機構變得沾沾自喜；他們的主要工具 DDT 被發現對鳥類有毒，他們很大程度上放棄了努力。瘧疾數量比以前更加猛烈地捲土重來。與此同時，科學家離開了這個領域，疫苗研究停滯不前。
令人驚訝且可恥的是，長期以來，瘧疾被資助者忽視，因此也被無法獲得研究資助的科學家忽視。另一方面，很容易理解人們為什麼會失去希望。畢竟，瘧疾是一種特別難對付的生物。其複雜的寄生蟲生命週期——從蚊子的唾液腺開始，轉移到人類血液中，轉移到人類肝臟進行某種青春期，然後回到人類血液中，最後轉移回新蚊子的體內——直到最近才被充分理解。葛蘭素史克（GSK）的一小群研究人員在 1980 年代中期認真嘗試啟動疫苗的研發勢頭，他們使用來自普通且致命的惡性瘧原蟲寄生蟲菌株表面的蛋白質。但他們的第一次嘗試失敗了，寄生蟲仍然每年殺死一百萬人。
今天的情況截然不同。由於一系列創新和大量資金的注入（主要來自蓋茨基金會，該基金會自 1994 年以來已向一般疫苗開發捐贈了 45 億美元，最近又將其承諾增加到未來 10 年的 100 億美元），現在正在進行數十個與瘧疾疫苗相關的專案，儘管大多數專案仍處於早期階段。葛蘭素史克的科學家不斷改進始於 1980 年代的候選疫苗，直到他們獲得更有希望的疫苗，現在該疫苗已進入後期人體試驗階段。它已被證明是安全的，目前正在非洲 11 個地點的 一系列大型隨機臨床試驗中進行測試，其中一組將接受疫苗，另一組將僅注射安慰劑。這是有史以來唯一一種達到如此程度的疫苗，但其他候選疫苗的有希望的初步臨床研究也在向前推進。
一些研究人員正在第一階段（主要涉及安全性測試）中採取一種非傳統策略：在蚊子體內培養基因減弱的寄生蟲，並小心翼翼地從昆蟲的唾液腺中解剖出這些生物，將其製成疫苗。第三類疫苗將對傳播瘧疾寄生蟲給人類受害者的蚊子進行免疫，利用人體來傳遞抗體。“我們正在討論利用人類來被動免疫昆蟲，” 羅爾·丁格拉桑說，他是這種方法的先驅之一。“這有點瘋狂。”
當然，“瘋狂”的想法，只要有足夠的時間、運氣和努力，就可以變成“創新”。但對於任何這些疫苗候選藥物——或更多處於更早期階段的許多其他候選藥物
的開發——要想成功，首先必須應對許多挑戰。拉比諾維奇說，現在是迎接這些挑戰的時候了：“你不會透過把頭埋在沙子裡來取得進展。”
是的，它有效。但效果如何？
葛蘭素史克公司製造的候選疫苗 RTS,S 仍然依賴於與以前相同的惡性瘧原蟲蛋白。但現在它有了一個助手。如果 1980 年代一切都如願以償，這種所謂的環子孢子蛋白或 CS 蛋白本應單獨作為抗原，疫苗的一部分，它可以刺激免疫系統產生抗體或其他免疫反應，試圖殺死寄生蟲。這種方法在一種結構相似的乙型肝炎疫苗中奏效。然而，免疫系統並沒有像計劃的那樣對 CS 蛋白做出反應，研究人員開始了為期 20 年的疫苗重新配方探索。為了引發身體的足夠強烈的反應，他們首先必須將蛋白質的許多複製組裝到化學支架上，目的是引發產生足夠的抗體。“這個想法是使其看起來更像實際的病原體，” 葛蘭素史克的科恩說，他是 RTS,S 研究工作的負責人。
身體確實對這種重新配方做出了更強烈的反應，但仍然不夠強烈，無法產生任何真正抵抗疾病的保護作用（這是所有型別疾病的許多疫苗候選藥物的常見問題）。進一步增強反應需要另一項突破。經過 15 年的研究，研究人員成功添加了一種化學物質，可以增加產生抗體的 B 細胞的數量。這種佐劑還拉攏了 T 細胞，T 細胞在維持身體抵抗疾病的防禦能力方面發揮著許多重要作用。
今天，研究人員正在後期試驗中注射這種製劑，這是有史以來規模最大的瘧疾疫苗試驗。一組目標人群——一些是 6 至 12 周大的兒童，一些是 5 至 17 個月大的年齡稍大的兒童——已經開始接受疫苗接種。到 12 月，研究人員將完成所有注射，結果將在明年年中開始陸續公佈。PATH 瘧疾疫苗倡議組織的現任主任克里斯蒂安·盧克說，如果這些資料和後續資料看起來很有希望，那麼就應該看看“疫苗在現實生活中的影響”。PATH 瘧疾疫苗倡議組織是新研究的關鍵組織者。
這種影響可能是巨大的，每年可以拯救數十萬人的生命——前提是疫苗得到廣泛分發。但可能存在兩個障礙。第一個是費用。總而言之，開發 RTS,S 並將其推向市場最終將耗資數億美元，因此對於發展中國家的實際使用來說，它可能太貴了。但葛蘭素史克公司表示，它將把價格定得很低，利潤只有 5%，並且希望國際財團和聯合國兒童基金會和全球疫苗和免疫聯盟等組織將購買疫苗並將其分發給非洲最需要的發展中國家。
其次，RTS,S 極不可能像大多數其他疾病的疫苗那樣有效，其他疾病的疫苗通常需要至少 80% 的有效率才能獲得廣泛使用的批准。到目前為止，第二階段的最佳資料表明，RTS,S 將瘧疾病例減少了多達一半。大多數具有這種統計資料的疫苗永遠不會被認為足夠有效，可以廣泛使用。但瘧疾是一種足以致命的殺手，而且與其他候選疫苗相比，該疫苗的進展如此之快，以至於 50% 的有效率實際上看起來還不錯——這仍然是每年可能拯救 50 萬人的生命。
幼兒最容易感染重症瘧疾。與年齡較大的受害者不同，他們對這種疾病幾乎沒有天然的抵抗力，年齡較大的受害者在反覆感染後會獲得一定程度的免疫力，並且隨著年齡的增長，病情往往會減輕。如果不加以保護，兒童可能會留下終身神經功能障礙。即使一些幼兒在接種疫苗後被感染，他們也可能患上較輕的、非致命的病例。
世界衛生組織和聯合國兒童基金會已經為非洲嬰兒接種了其他疾病的疫苗，如脊髓灰質炎和白喉，接種年齡與他們理想情況下接種 RTS,S 的年齡（三個月左右）大致相同。“我們希望瘧疾疫苗能夠融入到該交付系統中，” 科恩說。“我們可以搭便車，因為他們已經在接種其他疫苗了。” 這種內建的交付基礎設施可能會加快疫苗從實驗室走向臨床的速度——而且這意味著交付注射的成本將相當低，因為可以免去新的分發網路。儘管如此，科恩說，“我們現在需要確保地面上的準備工作已經就緒。這絕非易事。” 而且，這些孩子需要多久回到診所接種加強針，目前尚不清楚。
該疫苗也有其他缺點。首先，RTS,S 旨在在非洲的惡性瘧原蟲菌株中發揮作用，而不是在全球其他地區傳播的其他瘧疾菌株。其次，50% 的有效率統計資料意味著該疫苗永遠不能單獨用於完全消滅瘧疾——而根除瘧疾才是開發疫苗的首要理由。
為了使用 RTS,S 來根除瘧疾，研究人員最終將不得不再次對其進行重新配方——或者將其與另一種化合物一起使用。葛蘭素史克的科學家現在正在考慮一種“啟動增強”方法——這種兩階段策略在早期的 HIV 疫苗試驗中顯示出一些有效性跡象——用於他們的下一代 RTS,S。這種新疫苗的“啟動”臂和“增強”臂都將以不同的方式向身體呈現 CS 蛋白，可能產生更強的免疫反應。至少這是目前的思路。但這項研究僅在實驗動物中進行。如果這種重新配製 RTS,S 的新嘗試持續的時間與之前的嘗試一樣長，那麼可能還需要 15 年的時間，RTS,S 的完全有效版本才能成為公共衛生的固定組成部分。“在那段時間裡，” 科恩問道，“誰知道科學家們還會發現什麼？”
蚊子作為活體實驗室
除了接種 RTS,S 併成為幸運的 50% 有效人群之外，還有另一種成熟的方法可以使自己對瘧疾免疫，而無需真正感染這種疾病：首先，找到一群攜帶虛弱的、基因受損的寄生蟲的蚊子。然後讓 1,000 只或更多的蚊子叮咬你。寄生蟲可能會順著你的血液流到你的肝臟，但它們不會像通常那樣發育成成蟲，而是會被困在那裡並死亡，無法度過青春期。與此同時，你的身體會產生抗體來對抗它們，你將終身免疫。美國海軍研究人員在 1970 年代發現了這種現象，二十年後，幾位科學家將其拾起並加以發展。其中兩位——西雅圖生物醫學研究所的斯特凡·H·卡佩和馬里蘭州羅克維爾 Sanaria 公司的執行長斯蒂芬·L·霍夫曼——現在經營著蚊子養殖實驗室，那裡戴著手套的技術人員整天都在從蚊子的唾液腺中提取虛弱的寄生蟲，並將它們壓碎成可能適合疫苗的溶液。
研究人員可以透過兩種不同的方式在蚊子體內培養微生物之前損傷瘧疾寄生蟲的 DNA。西雅圖生物醫學研究所的方法是一種精確的方法：它只刪除那些幫助寄生蟲在人類肝臟中度過青春期後成熟的基因。沒有這些基因，寄生蟲就不會進一步發育。“它可以進入肝臟，但無法離開，” 卡佩說。
目前，卡佩的團隊只敲除了兩個基因，這兩個基因通常幫助寄生蟲在肝細胞中定居時在其周圍建立一層膜。這種膜似乎以某種方式阻止肝細胞意識到它們被感染了。沒有膜的寄生蟲會迅速導致肝細胞自殺，而不是充當宿主。在數百隻小鼠中，包括一些經過基因改造以攜帶人類肝細胞的小鼠。卡佩的團隊已經接種了他們的寄生蟲疫苗，並顯示出 100% 的瘧疾保護率。在此過程中，肝臟沒有受到損害——只有大約 10,000 個寄生蟲進入體內，因此即使它們都到達肝臟，與構成器官的數百萬個細胞相比，細胞的最大損失量也相當小（當然，器官也可以再生）。
今年春天，作為一項早期臨床試驗的一部分，20 名接受過多次疫苗劑量的人將捲起袖子，將他們的手臂伸給每人五隻蚊子——所有這些蚊子都感染了卡佩所說的“真正的瘧疾”，一種如果紮根在體內可能需要治療的菌株。然後他們將在日常生活中度過一週，在第七天入住酒店，接受臨床團隊的徹底檢查。卡佩說，如果他們沒有瘧疾，研究小組將認為這是一個疫苗已經起作用的跡象。相反，如果他們的血液中有寄生蟲，研究人員將透過給他們抗瘧藥物來清除它們。“能夠真正讓人感染瘧疾，這是一種非常強大的工具，” 卡佩說。“這是一個非常獨特的模型。你顯然不能對 HIV 或任何其他無法治療的疾病這樣做。但即使在最壞的情況下[如果患者生病]，我們也可以治療感染。人們參與這些研究的熱情真是令人驚訝。他們一點也不害怕。”
另一種破壞瘧疾寄生蟲 DNA 並使其成為安全疫苗原料的方法是老式的方法：照射它。這是霍夫曼的生物技術公司 Sanaria 採取的方法。他說，它可能具有優勢。由於輻射比兩個位點擾亂更多的遺傳密碼，因此這可能是一種更安全、更徹底的方式來確保寄生蟲一旦到達肝臟就無法繁殖。但霍夫曼仍然不相信輻射可以勝過精確敲除特定靶向基因的方法，他也在嘗試後者。他說，在兩種方法都經過“經驗測試”之前，他不會知道哪種方法更好。“經驗測試是無可替代的。”
霍夫曼非常清楚經驗測試的價值。今年夏天，在他的輻照子孢子疫苗的 I 期試驗期間，他得到了現實的檢驗。食品和藥物管理局已向 Sanaria 發出訊號，允許其進行 100 名受試者的試驗。在獲得批准時，霍夫曼認為，一隻將瘧疾傳播給人類的蚊子會注射大約 5 到 10 個寄生蟲。他根據這個數字確定了他的劑量強度——他的疫苗將包含多少寄生蟲。直到後來，科學家們才意識到蚊子叮咬時會注射更多的寄生蟲，大約在 300 到 500 個之間。“所有這一切都意味著，當我們進入試驗時，我們的劑量可能低了 10 倍，” 霍夫曼說。“我們在研究過程中發現了這一點。在那個時候，你真的無法改變你的設計。” 霍夫曼說，即使劑量過低，也提供了一些針對瘧疾的保護，但它們不如 RTS,S 有效。
像拉比諾維奇一樣，霍夫曼仍然是一個現實主義者。有一段時間，他變得沮喪，直到他與疫苗學家和生物技術專家交談，他們都熱情地回應。“你所做的非常棒，” 他們告訴霍夫曼。“你認為自己是魔術師嗎，你可以進來把這些東西放入人體，然後帶著 100% 的保護率走出去？現實生活中不是那樣的。” 霍夫曼現在希望開始一項新的 I 期試驗。他增加了疫苗中寄生蟲的濃度，並改變了給藥方式。
“免疫學床網”
如果事實證明讓人類對瘧疾免疫太困難，那麼給這種不祥三位一體中的第三種生物：蚊子接種疫苗怎麼樣？任何疫苗都需要打破傳播迴圈，到目前為止，該迴圈中的一個步驟在很大程度上被忽視了：蚊子叮咬受感染的人類，從受害者的血液中拾取瘧疾寄生蟲並自身被感染的那一點。如果寄生蟲的發育可以在蚊子體內，在該點停止，它就會死亡，無法侵入人類宿主。病例數將直線下降。約翰·霍普金斯大學的年輕分子生物學家丁格拉桑（菲律賓人，在他的家鄉見過很多瘧疾）有一個關於如何實現這一目標的想法。到目前為止，他只在小鼠身上工作，並且非常謹慎。“如果它不起作用，我不會像汽車推銷員那樣推銷它，” 他說。但是，如果它確實有效，它將標誌著抗擊瘧疾的真正轉變。
當瘧疾寄生蟲進入蚊子體內時，它會立即試圖透過在消化組織中尋找一種特定的酶氨基肽酶來在昆蟲的腸道中安家落戶。如果在最初的 24 小時內找不到這種酶來在腸道中建立灘頭陣地，它就會被消化，蚊子就無法成為寄生蟲的孵化器。（丁格拉桑笑著補充說，至少人們假設這就是發生的事情：“沒有人真正看過蚊子的糞便來檢查。”）如果蚊子以抗氨基肽酶的抗體為食，它們就會獲得抵抗瘧疾的保護。理論是：抗體掩蓋了酶，徘徊並阻止寄生蟲靶向它。丁格拉桑分離出一種蚊子特有的酶片段，並將該片段單獨注射到小鼠體內，導致它們產生針對它的抗體。叮咬這些小鼠的蚊子隨後會拾取抗體，這些抗體在消化道中似乎沒有明顯降解。實際上，昆蟲透過不知不覺地吃下疫苗而獲得免疫——並且由於寄生蟲在它們體內死亡，因此不會傳播給哺乳動物宿主。如果這個概念在人類身上也有效，那麼，盧克說：“它就像一張免疫學床網。”
當然，這種方法也有缺點，其中最主要的是讓人們接受一種保護蚊子但不直接保護人類的疫苗的挑戰。（您可能會接種疫苗，但仍然會被首先從未接種疫苗的人那裡感染瘧疾的蚊子感染。）是的，最終，隨著攜帶感染媒介的蚊子數量減少，疾病負擔將會下降，但起初很多人可能會接種疫苗，但仍然會生病，並且可能會在以前感覺良好的人身上產生副作用。這在某種意義上會違反醫學的第一條規則：“不傷害”。
儘管如此，還是存在為了保護他人而接種疫苗的先例（例如，接種人乳頭瘤病毒疫苗的男性：他們感染該病毒的風險本來就很低，但透過接種疫苗，他們可以保護他們的性伴侶）。從長遠來看，阻斷傳播的疫苗可能與免疫接種者的傳統疫苗具有相同甚至更強的效果。“人們說沒有直接的好處，” 丁格拉桑說。“事實是，有好處。只是延遲了。”
氨基肽酶方法還具有其他疫苗接種策略無法比擬的優勢。由於技術原因，與 RTS,S 或 Sanaria 和西雅圖生物醫學研究所的蚊子培養疫苗相比，它可能更具“可擴充套件性”——換句話說，更便宜地進行大規模生產。事實證明，抗原出現在所有 40 多種傳播瘧疾的蚊子物種中，因此該疫苗應該對所有這些物種都有效。（“這幸運嗎？” 丁格拉桑說。“是的。完全幸運。”）而且，抗體似乎對惡性瘧原蟲（常見的非洲瘧疾寄生蟲型別）和間日瘧原蟲（在亞洲更常見）都有效。RTS,S 對間日瘧原蟲無效，因為疫苗靶向的 CS 蛋白在這兩種寄生蟲物種之間有所不同。
到目前為止，丁格拉桑在小鼠身上進行的針對惡性瘧原蟲的測試顯示，有效率為 100%，在對抗泰國發現的間日瘧原蟲方面，有效率為 98%。這對於實際原因很重要，因為理想情況下，瘧疾疫苗需要具有普遍適用性。“事實是，製造多種單獨的疫苗太昂貴了，” 丁格拉桑指出。“捐助者的金庫，沃倫·巴菲特和比爾·蓋茨的金庫——人們可能認為它們是無限的，但它們不是。”
丁格拉桑還有很長的路要走，然後金庫才會為他敞開大門。目前，他僅處於“可行性階段”，試圖瞭解他的實驗室可以製造多少抗原。他說，他應該在二月份之前獲得一些可靠的結果。然後他會開始考慮實際應用。這種疫苗可以與 RTS,S 聯合使用嗎？蚊子需要從人體血液中吸取多少才能獲得免疫力？從老鼠到人需要多長時間？
丁格拉桑將回答這些問題，同時一個更大的問題正在逼近：真正需要什麼才能徹底根除世界各地的瘧疾？在沒有強效疫苗的情況下，已經可以使用蚊帳和可以預防或治療該疾病的藥物（如氯喹、青蒿素和馬拉酮）來控制該疾病。但可能不可能完全消除它。蚊帳會失效；蚊子可能會對蚊帳處理過的殺蟲劑產生抗藥性，使用者可能也不想一直睡在防瘧疾的蚊帳下。“蚊帳的故事很美好，如果在高度受控的環境中使用，它們可以防止傳播，” 丁格拉桑說。“但人類往往不擅長聽從指示。你在這個國家生活過嗎？我住過。是的，大多數孩子都在蚊帳下。但成年人在小屋外喝酒，酒精會讓你對蚊子更具吸引力。我們還看到，經過殺蟲劑處理的蚊帳殺死了室內蚊子，但隨後室外蚊子佔據了生態位。”
至於預防性藥物，它們更適合旅行者，而不是發展中國家的人們：它們可能令人不快且昂貴，而且必須 постоянно 服用。其他一些幫助發達國家擺脫瘧疾的措施——例如，排幹沼澤或廣泛噴灑滴滴涕——在發展中國家是不切實際的。
再說一遍，這些只是今天擺在桌面上的選項。科學家們正忙於研究瘧疾寄生蟲的基因組和可能提供一些抵抗力的人類基因組的某些方面；新的和令人驚訝的線索很可能來自這些專案。甚至有關於現在聽起來很古怪的瘧疾控制策略的討論，例如將基因工程改造的抗瘧疾蚊子釋放到自然界中，以與野生型蚊子競爭。當然，十年前，我們甚至接近部分有效的瘧疾疫苗的想法聽起來也很古怪。
丁格拉桑說，關鍵是確保全球衛生界長期保持參與。“瘧疾界的現任領導人告訴我，他們甚至不知道我的這一代人是否會堅持到底[疫苗接種工作]，” 他說。“這可能是下一代人的事。我們就是這樣考慮時間的。世界會保持興趣嗎？它會堅持那麼久嗎？” 至少有一件事是肯定的——瘧疾寄生蟲會。