幾年前，一位剛搬到鎮上的單身母親來到我的辦公室，要求我為她六年級的兒子開興奮劑藥物阿德拉。這個男孩已經服用這種藥物幾年了，他的母親很喜歡它的效果：它使家庭作業時間更容易，並提高了她兒子的成績。
在這次就診時，這個男孩已經停止服藥，我對他進行了一系列認知和行為測試。他表現出色。我還注意到，停止服藥後，他變得友好而愛玩。在之前的一次偶然相遇中，當時這個男孩正在服用阿德拉，他顯得矜持而安靜。他的母親承認這是阿德拉的副作用。我告訴她，我不認為她的兒子患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD)，他不需要藥物治療。那是我最後一次見到她。
根據美國疾病控制與預防中心最近進行的一項調查，注意力缺陷多動障礙影響了約 5% 的美國兒童（男孩是女孩的兩倍）——年齡在 6 至 17 歲之間。顧名思義，患有這種疾病的人難以集中注意力，並且常常多動或衝動。美國疾病控制與預防中心在 2005 年報告稱，美國估計有 9% 的男孩和 4% 的女孩正在服用興奮劑藥物作為 ADHD 治療的一部分。大多數患者服用哌甲酯（利他林、專注達），而其餘大部分患者則服用苯丙胺（如阿德拉）。
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儘管給多動症患者服用興奮劑聽起來違反直覺，但這些藥物被認為可以增強大腦中負責注意力和自我控制的部分的活動。事實上，這些藥丸可以提高注意力、注意力和生產力，還可以抑制衝動行為，從而在某些人的生活中產生顯著改善。嚴重的注意力不集中和衝動會使個人面臨藥物濫用、失業、犯罪和交通事故的風險。因此，適當的藥物治療可能會使一個人遠離監獄、遠離成癮性藥物或找到一份工作。
然而，在過去的 15 年裡，醫生們一直在為越來越多的患者貼上 ADHD 標籤並開出興奮劑處方，包括那些患有中度至輕度注意力不集中症的患者，其中一些人，比如我見過的六年級學生，具有正常的注意力集中能力。這種趨勢的部分原因可能是官方對該疾病的診斷標準放寬，以及社會對輕微行為或認知問題的容忍度降低。
此外，患者不再只是在小學期間服用幾年藥物，而是被鼓勵在成年後繼續服用。2008 年，兩種新的興奮劑——Vyvanse（苯丙胺）和專注達——獲得了美國食品和藥物管理局批准的成人治療適應症，製藥公司正在推動對成人疾病形式的認識。更重要的是，許多沒有認知缺陷的人選擇服用這些藥物來提高他們的學習成績。我的許多患者——醫生、律師和其他專業人士——都向我索要興奮劑，希望能提高他們的工作效率。根據 2007 年的一項研究，由於這些發展，2000 年至 2005 年間，哌甲酯和苯丙胺的處方量每年增加了近 12%。
隨著興奮劑的擴大和長期使用，人們越來越擔心這些藥物可能會長期損害大腦。事實上，最近的一些研究，其中大多數涉及動物，暗示興奮劑可能會以可能抑制情緒、增加焦慮並在短期效應相反的方式改變大腦的結構和功能，導致認知缺陷。人體研究已經表明，這些藥物會對控制兒童生長的腦區產生不利影響，一些研究人員擔心，尚未發現其他危害。
精神藥物
要理解為什麼興奮劑可能會隨著時間的推移產生負面影響，首先了解它們在大腦中的作用會有所幫助。ADHD 的一個標誌是額葉皮層活動不足，額葉皮層是大腦中位於前額正後方的區域，控制著諸如決策、預測未來事件以及抑制情緒和衝動等“執行”功能。在某些情況下，ADHD 患者的這個區域可能比平均水平小，從而損害他們的執行能力。額葉皮層功能在很大程度上取決於一種訊號化學物質或神經遞質，稱為多巴胺，它是由起源於更深層大腦結構的神經元在這個結構中釋放的。例如，前額葉皮層中多巴胺減少與老年人的認知困難有關。另一組釋放多巴胺的神經元延伸到伏隔核，伏隔核是動機、快樂和獎勵的關鍵介質，其功能在 ADHD 中也可能受損。
興奮劑透過與所謂的 dopamine 轉運蛋白（神經末梢上吸收過量多巴胺的蛋白質）結合，從而使其失活，來增強這些多巴胺控制的大腦回路中的通訊。結果，多巴胺在神經元外部積累，額外的神經遞質被認為可以改善對動機和衝動控制至關重要的神經元迴路的運作。
哌甲酯和苯丙胺不僅可以改善精神缺陷，還可以提高認知能力。在追溯到 1970 年代的研究中，研究人員表明，沒有 ADHD 的正常兒童在服用興奮劑後也會變得更加專注——並且通常更平靜。事實上，這些藥物可以提高智力中等和中等以上學生的考試成績 [參見 Michael S. Gazzaniga 的“藥物讓人更聰明”；大眾科學，第 16 卷，第 3 期，2005 年]。
自 1950 年代醫生首次開始開興奮劑來治療行為問題以來，數百萬人服用過這些藥物，但沒有明顯的事故發生。許多研究甚至證明它們不會引起可能的副作用。例如，研究人員未能發現接受興奮劑治療的兒童與未接受藥物治療的兒童在大腦更大規模生長方面的差異。2009 年 1 月，美國國家心理健康研究所的兒童精神病學家 Philip Shaw 和他的同事使用 MRI 掃描來測量 43 名 12 至 16 歲 ADHD 青少年的大腦皮層（大腦外層）厚度的變化。研究人員沒有發現任何證據表明興奮劑減緩了皮層生長。事實上，只有未用藥的青少年表現出比同齡人更典型的腦膜變薄，這暗示這些藥物可能促進 ADHD 兒童的正常皮層發育。
改變情緒
儘管有這些積極的報告，但興奮劑的陰暗面也浮出水面。2007 年 2 月，美國食品和藥物管理局釋出了關於副作用的警告，例如生長發育遲緩和精神病，以及其他精神障礙。事實上，絕大多數患有 ADHD 的成年人在他們的一生中至少經歷過一種額外的精神疾病——通常是焦慮症或藥物成癮。患有 ADHD 本身就是其他精神健康問題的風險因素，但也可能存在兒童時期興奮劑治療可能導致這些高發病率的伴隨診斷的可能性。
畢竟，興奮劑會啟用大腦的獎勵通路，而獎勵通路是正常情況下控制情緒的神經迴路的一部分。至少有三項使用動物進行的研究暗示，兒童時期接觸哌甲酯可能會長期改變情緒，可能增加成年期抑鬱症和焦慮症的風險。
在 2003 年發表的一項實驗中，德克薩斯大學西南醫學中心的精神病學家 Eric Nestler 和他的同事每天兩次給幼鼠注射低劑量的哌甲酯，劑量與為 ADHD 兒童開出的劑量相似。當這些大鼠成年後，科學家觀察了這些齧齒動物對各種情緒刺激的反應。與未治療的大鼠相比，接受哌甲酯治療的齧齒動物對糖、性愛和有趣的、新穎的環境等自然獎勵的反應明顯較弱，這表明暴露於藥物的動物發現這些刺激不太令人愉快。此外，興奮劑顯然使大鼠對壓力情況（例如被迫在大型管子內游泳）更加敏感。同樣，在同一年，哈佛醫學院的精神病學家 William Carlezon 和他的同事報告說，接受哌甲酯治療的青春期前大鼠在成年後對可卡因獎勵的反應遲鈍，並且在強迫游泳測試中表現出異常的冷漠，這是抑鬱症的跡象。
2008 年，巴西聖卡塔琳娜聯邦大學的精神藥理學家 Leandro F. Vendruscolo 和他的同事使用自發性高血壓大鼠重複了這些結果，這些大鼠——就像患有 ADHD 的兒童一樣——有時表現出注意力缺陷、多動症和運動衝動。研究人員給這些幼鼠注射哌甲酯 16 天，劑量與年輕人用於治療 ADHD 的劑量相近。四周後，當這些大鼠成年時，那些接觸過哌甲酯的大鼠異常焦慮：與未接觸哌甲酯的大鼠相比，它們更避免穿過開放、新穎空間的中心區域。作者推測，這種興奮劑的不良影響可能導致 ADHD 患者焦慮症的高發。
複製可卡因？
長期使用任何影響大腦獎勵迴路的藥物也會引發成癮的幽靈。哌甲酯的化學結構與可卡因相似，並且以非常相似的方式作用於大腦。可卡因和甲基苯丙胺（也稱為“冰毒”或“脫氧麻黃鹼”）——另一種高度成癮的興奮劑——都像 ADHD 藥物一樣阻斷多巴胺轉運蛋白[參見 Peter Sergo 的“對抗可卡因成癮的新武器”；大眾科學，2008 年 4 月/5 月]。對於非法藥物，多巴胺激增如此突然，以至於除了使人異常精力充沛和警覺外，還會產生“快感”。
最近在動物身上進行的實驗敲響了警鐘，即哌甲酯可能會以類似於可卡因等更強效成癮性興奮劑的方式改變大腦。2009 年 2 月，神經科學家 Yong Kim 和 Paul Greengard 以及他們在洛克菲勒大學的同事報告說，給小鼠服用哌甲酯後，其大腦中出現了類似可卡因的結構和化學變化。研究人員每天給小鼠注射哌甲酯或可卡因，持續兩週。這兩種治療都增加了齧齒動物伏隔核中帶有 dopamine 受體的神經元末端的微小延伸，稱為棘突的密度。與可卡因相比，哌甲酯的影響範圍略微區域性化；它對較長的棘突的影響也更大，而對較短的棘突的影響較小。否則，這些藥物的效果驚人地相似。
此外，科學家們發現，哌甲酯比可卡因更能提高一種名為 ΔFosB 的蛋白質的含量，這種蛋白質可以開啟和關閉基因。該結果可能是未來問題的化學警告：過量的 ΔFosB 會提高動物對可卡因獎勵效果的敏感性，並使動物更有可能攝入該藥物。許多以前的可卡因成癮者都在與抑鬱症、焦慮症和認知問題作鬥爭。研究人員發現，可卡因已經重塑了這些前吸毒者的大腦。類似的問題——主要是，也許是難以體驗生活中的快樂和興奮——可能會在長期使用利他林或阿德拉後發生。
如果濫用苯丙胺和哌甲酯，例如透過壓碎或吸食藥丸，也可能導致成癮。在 1995 年發表的一項經典研究中，當時在石溪大學的研究精神病學家 Nora Volkow 和她的同事表明，注射哌甲酯會在志願者身上產生類似可卡因的快感。根據 2006 年的一份報告，美國有超過 700 萬人濫用哌甲酯，多達 75 萬青少年和年輕人表現出成癮跡象。
典型的口服 ADHD 藥物劑量很少產生這種欣快感，通常不會成癮。此外，迄今為止的證據，包括美國國家藥物濫用研究所 2008 年的兩項研究，表明兒童早期接受興奮劑治療並不會比其他兒童更容易在成年後對藥物成癮。事實上，嚴重 ADHD 病例的風險可能朝著相反的方向發展。（低成癮風險也與 Carlezon 早期的發現相符，該發現表明，早期使用哌甲酯會減弱成年大鼠對可卡因的反應。）
損害認知
苯丙胺（如阿德拉）可能會以其他方式改變大腦。由耶魯大學醫學院心理學家 Stacy A. Castner 領導的一個團隊記錄了恆河猴長期服用遞增注射劑量的苯丙胺 6 周或 12 周後出現的長期行為異常，例如幻覺，以及認知障礙。與接受非活性鹽水治療的猴子相比，接受藥物治療的猴子在工作記憶（短期緩衝區，使我們能夠在腦海中記住多項內容）方面表現出缺陷，這種缺陷在接觸藥物後持續了至少三年。研究人員將這些認知問題與接受藥物治療的猴子的額葉皮層中多巴胺活動水平顯著低於未接受苯丙胺治療的猴子聯絡起來。
這些認知和行為影響的背後可能是微小的結構變化，這些變化太小而無法在腦部掃描中顯示出來。在 1997 年的一項研究中，密歇根大學安娜堡分校的心理學家 Terry E. Robinson 和 Bryan Kolb 發現，在大鼠體內注射高劑量的苯丙胺會導致伏隔核的主要輸出神經元長出更長的分支或樹突，以及這些樹突上的額外棘突。十年後，Castner 的團隊將較低劑量的苯丙胺與猴子前額葉皮層神經元的細微萎縮聯絡起來。
神經學家 George A. Ricaurte 和他在約翰霍普金斯大學醫學院的團隊於 2005 年發表的一份報告對 ADHD 藥物的批判性更強，因為研究人員使用了真實的劑量和口服給藥方式，而不是注射給藥。Ricaurte 的小組訓練狒狒和松鼠猴自行口服苯丙胺製劑，類似於阿德拉：這些動物每天兩次飲用摻有苯丙胺的橙汁雞尾酒，持續四周，模仿人類的給藥方案。在兩到四周後，研究人員檢測到苯丙胺引起的腦損傷的證據，在接受苯丙胺治療的靈長類動物的紋狀體（包括伏隔核在內的三個腦區）的神經末梢上，多巴胺水平較低，多巴胺轉運蛋白也較少，低於未治療的動物。作者認為，這些觀察結果反映了與藥物相關的多巴胺釋放神經纖維的喪失，這些神經纖維從腦幹到達紋狀體。
多巴胺及其相關分子丟失的可能後果之一是帕金森病，這是一種運動障礙，也可能導致認知缺陷。2006 年發表的一項人體研究暗示，帕金森病與長期接觸任何形式的苯丙胺（不僅僅是為 ADHD 開出的苯丙胺）之間存在聯絡。然而，在震顫和肌肉僵硬等帕金森病症狀出現之前，大腦中多巴胺的功能必須下降 80% 到 90%，大約是 Ricaurte 和他的同事在飲用更適量藥物的狒狒身上看到的量的兩倍。一些研究發現興奮劑使用與帕金森病之間沒有關聯。
興奮劑似乎確實會阻礙兒童的生長發育。然而，除此之外，人體研究在很大程度上未能證明服用處方 ADHD 藥物有任何明顯的危害跡象。這些藥物是否像改變某些動物的大腦一樣改變人類大腦尚不清楚，因為到目前為止，關於其長期神經系統影響的臨床資料很少。即使劑量相似或動物具有類似 ADHD 的症狀，不同物種的大腦也可能對興奮劑藥物具有不同的敏感性。
然而，鑑於新出現的證據，許多醫生和研究人員建議對興奮劑的醫療用途採取更加謹慎的態度。一些人正在敦促採用嚴格的 ADHD 診斷標準，並制定一項政策，限制為符合這些標準的人開處方。另一些人則提倡行為矯正——從長遠來看，這可能與興奮劑一樣有效——作為對抗這種疾病的一線方法。某些型別的腦力鍛鍊也可能緩解 ADHD 症狀 [參見 Ulrich Kraft 的“訓練您的大腦”；大眾科學，2006 年 2 月/3 月]。對於需要興奮劑的患者，一些神經科醫生和精神科醫生還建議使用所需的最低劑量或監測這些藥物的血液水平，以此將濃度保持在低於其他哺乳動物中顯示出問題的濃度。如果沒有這些或類似的措施，大量定期服用興奮劑的人最終可能會因治療本身而產生一系列新的問題。
日益嚴重的問題
到目前為止，與用於治療注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的興奮劑相關的最充分記錄的問題是生長發育問題。人類生長發育至少部分受到大腦底部下丘腦和垂體的控制。小鼠研究暗示，興奮劑可能會增加下丘腦以及紋狀體（包括其獎勵迴路的一部分的三部分大腦結構）中神經遞質多巴胺的水平，並且過量的多巴胺可能會透過血液到達垂體，並起到延緩生長的作用。
最近的研究強烈表明，這些藥物會阻礙兒童的生長發育。在 2007 年對美國國家心理健康研究所一項涉及 579 名兒童的 ADHD 治療研究的分析中，美國國家藥物濫用研究所所長、研究精神病學家 Nora Volkow 和她的同事比較了 7 至 10 歲未用藥兒童三年內的生長速度與在整個期間服用興奮劑的兒童的生長速度。相對於未用藥的青少年，接受藥物治療的青少年生長速度有所下降，平均身高減少 2 釐米，體重減輕 2.7 公斤。儘管這種生長發育遲緩效應在第三年停止，但服用藥物的兒童從未趕上他們的同齡人。