12 歲的伊麗莎白·麥金瓦萊有一天突然迷上了數字 42，這個數字恰好是她母親 11 年前的年齡。當她洗手時，她必須開啟和關閉水龍頭 42 次，按 42 次肥皂，並將手沖洗 42 次。有時她會覺得她實際上需要做 42 組 42 次。當她穿衣服時，她將右腿伸入和伸出褲腿 42 次，然後是左腿。甚至從椅子上站起來也需要嘗試 42 次。她害怕如果她不遵守自己規定的儀式，她的家人就會發生可怕的事情——例如，他們可能會在車禍中喪生。“我所做的一切都完全令人精疲力盡和痛苦，”她回憶道。“我可能每天要花 12 到 13 個小時進行儀式。”
麥金瓦萊被診斷出患有強迫症 (OCD)，這是一種精神疾病，困擾著 2% 到 3% 的美國人，但並非所有人都像麥金瓦萊那樣嚴重。患有強迫症的人會經歷使人衰弱的反覆和持續的想法，即強迫觀念，他們試圖透過儀式（稱為強迫行為）來抑制或消除這些想法。與患有其他焦慮症或情緒障礙的人相比，患有強迫症的成年人更可能是單身和失業。事實上，強迫症是 10 種最致殘的醫學和精神疾病之一。
目前的心理治療技術和藥物有助於減少或消除強迫性想法，但患者很少能克服這種疾病。科學家們現在認為，部分問題在於研究人員對強迫症的真正本質知之甚少。然而，現在他們可能正在達到他們理解的轉折點，他們希望這種轉變將帶來新的療法。
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確定涉及的神經迴路為藥物提供了可能的靶點。在基因研究的幫助下，研究人員瞭解到一種稱為穀氨酸鹽的大腦訊號化學物質或神經遞質發揮著作用。例如，穀氨酸鹽驅動一個參與做出與積極結果相關的決策的大腦回路——該回路在強迫症患者中異常運作。免疫系統的紊亂也會影響相同的神經元連線，使一些人容易患上強迫症和相關疾病。“我們正在定義的這種迴路對於跨診斷的許多不同事物都很重要，”布朗大學的研究精神病學家本傑明·格林伯格說。新資料指出，長期以來認為強迫症主要源於焦慮的觀點是不正確的。相反，這種疾病似乎源於重新審視想法並一遍又一遍地執行任務的衝動。
重複與獎勵
幾個世紀以來，科學家們一直在尋找我們現在稱為強迫症的疾病的根源。在 17 世紀，患有重複性強迫觀念和強迫行為的人被認為是患有“宗教憂鬱症”。到 20 世紀中期，西格蒙德·弗洛伊德傳統中的精神病學家將強迫症症狀描述為源於壓抑的本能或性衝動的“神經症”的跡象。精神健康診斷的“聖經”《精神疾病診斷與統計手冊 (DSM)》含糊地呼應了弗洛伊德的觀點，目前將強迫症歸類為焦慮症，理由是患者通常表現出持續的緊張情緒。
然而，這種思維方式已經開始改變。在 2007 年的一項國際調查中，187 位強迫症出版物的作者中有 60% 對此理由提出質疑，許多人認為沒有資料表明焦慮實際上會導致這種疾病。他們認為焦慮更多的是一種副產品，而不是強迫症的決定性特徵，因此，研究和治療焦慮可能不是最佳的前進方向。相反，這些專家認為，研究人員應該將強迫症視為基於導致重複性想法和行為的衝動的問題。他們認為，基於這種理解，強迫症應該與身體畸形障礙 (BDD)、對想象中的外貌缺陷的先佔觀念[參見蘇珊娜·賴蒂娜的“想象的醜陋”；《大眾科學》思想，2008 年 4 月/5 月]；圖雷特綜合徵（導致身體和聲音抽搐）；以及疑病症（對患上嚴重疾病的過度恐懼）等疾病正式歸為一類。畢竟，這三種疾病常常同時發生：大約三分之一的 BDD 患者和高達一半的圖雷特綜合徵患者也患有強迫症；與此同時，高達 15% 的強迫症患者是疑病症患者。
這種擬議的新分類——可能會在 2013 年即將釋出的下一版《DSM》中編寫——甚至可能具有重要的生物學基礎。強迫症患者的親屬比一般人更有可能患有圖雷特綜合徵和 BDD，這表明這些疾病可能具有共同的遺傳根源。（眾所周知，強迫症本身具有家族遺傳性：強迫症患者的親屬患這種疾病的可能性是其他人的八倍。）遺傳線索開始揭示強迫症的生物學原理。
一些新的見解證實了我們已經懷疑的事情。精神病學家知道，選擇性血清素再攝取抑制劑 (SRI)（增加神經遞質血清素（情緒、食慾和睡眠的調節劑）在神經元外部的量的藥物）是治療強迫症最有效的藥物之一；這一事實表明，血清素訊號傳導可能在強迫症中出現故障。 2008 年的一項統計分析增加了這一想法的分量。在那項研究中，耶魯大學兒童研究中心的詹姆斯·萊克曼及其同事分析了來自 19 項研究的資料，這些研究涉及 1,797 名強迫症患者和 3,786 名未患該疾病的人。
研究人員觀察了一個基因（血清素轉運蛋白基因，一種從神經元之間清除血清素的蛋白質）的變異。當產生過多的這種蛋白質時，神經元之間空間中殘留的血清素太少，從而抑制訊號傳導。研究人員發現，某些基因變異會增加蛋白質的產生，這些變異在某些強迫症患者中確實更常見——特別是白種人和兒童期發病的強迫症患者。在 2005 年的一項實驗中，德國漢諾威醫學院的放射科醫生格奧爾格·貝爾丁及其同事報告說，血清素轉運蛋白在未用藥的圖雷特綜合徵患者中也異常地與血清素結合，並且 BDD 有時也可以透過 SRI 成功治療。
儘管 SRI 藥物的有效性表明血清素（和多巴胺，另一種腦化學物質）發揮了作用，但研究人員長期以來一直懷疑穀氨酸鹽可能也很重要，因為這些神經遞質系統經常協同工作。穀氨酸鹽是大腦主要的興奮性神經遞質：它傾向於刺激（而不是抑制）神經元訊號傳導。事實證明，穀氨酸鹽促進了與強迫症有關的大腦區域的神經元交流。幾項家族遺傳研究，包括 2002 年由精神病學家小埃德溫·庫克及其在芝加哥大學和密歇根大學安娜堡分校的同事發表的一項研究，已將強迫症與一種從神經元外部去除穀氨酸鹽的蛋白質基因的變異聯絡起來。在 2007 年，現在在麻省理工學院的神經生物學家郭平峰及其同事報告說，關閉小鼠中調節穀氨酸鹽受體活性的結構蛋白會導致強迫性梳理行為。
在其他功能中，穀氨酸鹽為大腦回路提供燃料，該回路參與做出將導致積極或獎勵結果的決策，尤其是在選擇需要篩選資料和經驗時。所謂的皮質基底神經節迴路包括眶額皮質 (OFC)（決策中心）；紋狀體（基底神經節的一部分，參與學習和獎勵體驗）；丘腦（過濾事實和其他資料的區域）；以及前扣帶回皮質（檢測錯誤）。穀氨酸鹽轉運蛋白基因的突變可能會損害蛋白質調節該回路中活動的能力，從而導致無意義的決策和行為。儘管研究人員不願提出精確的機制，但這種神經連線中的故障可能會改變一個人篩選資訊或根據經驗做出決策的能力，導致他們有時在沒有危險的情況下看到危險——並對此感到痴迷。理論上，其他異常可能會改變獎勵體驗，從而使重複性行為觸發獎勵。
無論如何，這些大腦區域及其交流在強迫症中都遭受一系列異常。在 2009 年對 21 項比較精神健康人群與強迫症患者大腦的研究進行統計分析後，法國波爾多大學的精神病學家布魯諾·奧伊澤拉特及其同事報告說，強迫症患者的 OFC 和前扣帶回皮質的一部分往往較小。在 2008 年的一項研究中，劍橋大學的神經心理學家芭芭拉·薩哈基安及其同事使用功能性 MRI 掃描表明，與對照組相比，14 名強迫症患者在執行需要他們根據新資訊更新行為反應的計算機任務時，OFC 啟用減少。
影像學研究暗示，圖雷特綜合徵和 BDD 等疾病的重複性想法和行為也同樣是由這個大腦回路的問題驅動的。在圖雷特綜合徵患者中，2008 年釋出的資料表明，該回路中不同節點之間的連線存在異常；這些連線由所謂的白質形成，白質由連線一個神經元到另一個神經元的長軸突組成。 2010 年的一項研究暗示，異常小的 OFC 和前扣帶回皮質可能是某些 BDD 病例的根本原因。
感染性行為？
最近的研究表明，另一種可能的強迫症罪魁禍首：身體的免疫系統。例如，2002 年的一項研究報告稱，缺失參與免疫功能的基因的小鼠表現出類似強迫症的行為。分子遺傳學家馬里奧·R·卡佩奇及其在猶他大學的同事培育出缺失一種名為 Hoxb8 的蛋白質基因的小鼠，已知該基因調節小鼠身體形狀的發育。之前的研究表明，該基因還有助於維持骨髓祖細胞，這些細胞成熟為大腦中稱為小膠質細胞的免疫細胞。研究人員很好奇，在基因缺失的情況下，小鼠會發生什麼變化。他們發現這些小鼠出奇地健康——但它們梳理自己和彼此的次數是普通小鼠的兩倍。
在 2010 年 5 月發表的一項後續研究中，卡佩奇的團隊發現，這些 Hoxb8 缺陷型小鼠大腦中的小膠質細胞比正常小鼠少 15%，證實 Hoxb8 對小膠質細胞發育很重要。然後，當科學家透過給小鼠進行骨髓移植來替換缺失的小膠質細胞時，齧齒動物的梳理行為恢復了正常水平，這表明足夠數量的小膠質細胞對於阻止強迫症的重複性行為至關重要。目前尚不清楚小膠質細胞與這種疾病之間的聯絡，但除了清除感染性物質外，小膠質細胞還可能釋放稱為細胞因子的免疫化學物質，這些物質控制神經元連線（稱為突觸）的活動[參見 R. 道格拉斯·菲爾茲的“隱藏的大腦”]。這些免疫細胞在皮質基底神經節迴路中含量豐富，並與突觸直接接觸。其他研究表明，小膠質細胞在發育過程中調節神經元細胞死亡，而正常細胞修剪的缺失可能會產生結構異常，從而產生強迫症特徵的行為。
其他型別的異常免疫反應似乎也會引發強迫症。 1998 年，美國國立精神衛生研究院 (NIMH) 的兒科醫生蘇珊·斯韋多發現了一群兒童，他們在患上 A 組鏈球菌感染（引起鏈球菌性咽喉炎的原因）後立即患上了強迫症或相關的抽動障礙。她的研究表明，在對抗感染的過程中，大腦可能會意外地產生針對基底神經節神經元的抗體並開始攻擊它們，這些抗體被誤認為是細菌。這些免疫攻擊最終可能會擾亂皮質基底神經節迴路，導致強迫症症狀。斯韋多發現，圖雷特綜合徵特有的嚴重抽動也可能在鏈球菌性咽喉炎感染後突然出現。
鏈球菌患者中描述的過度活躍的免疫力與卡佩奇小組在其過度清潔的齧齒動物中看到的明顯不活躍的免疫力形成對比。其他評估強迫症患者免疫細胞和蛋白質水平的研究也產生了類似的矛盾結果，這表明過度旺盛或減弱的免疫力都可能使人面臨風險。也就是說，大多數強迫症病例可能不是由感染或免疫系統紊亂引起的。“有這麼多患者[患有鏈球菌感染]，但並非所有患者都會變得強迫，”慕尼黑路德維希·馬克西米利安大學的神經免疫學家艾耶-穆·明特說。
調整治療方法
目前，治療強迫症最有效的方法之一是稱為暴露和反應預防 (ERP) 的療法。這個想法很簡單：治療師反覆讓患者接觸引發其重複性行為的物體或其他刺激——例如，讓他們觸控馬桶——而不讓他們執行相關的強迫行為。最終，患者意識到當他們未能執行儀式時，不會發生任何不好的事情，並且“刺激與產生焦慮的方式不再相同，”哥倫比亞大學精神病學家、紐約州立精神病學研究所焦慮症診所主任海倫·布萊爾·辛普森說。辛普森及其同事以及賓夕法尼亞大學的研究人員已經研究了 ERP 在臨床試驗中的效果。在 2005 年發表的一項合作研究中，他們發現約 60% 開始 ERP 治療的患者病情有所改善。透過測試衡量的症狀嚴重程度通常會降低多達 55%，並且在短短四周內就觀察到改善——例如減少了參與儀式的需要。
但依從性可能是一個問題。 37 名受試者中有 8 人在得知他們被分配到 ERP 後退出了試驗，另外 8 人在治療過程中退出了。“治療的副作用是焦慮，”辛普森說，即使這種療法從長遠來看會減輕這種痛苦。
強迫症患者的二線療法是 SRI。但這些藥物通常需要 8 到 12 周才能開始起作用（如果它們真的起作用的話）：平均而言，它們僅將症狀的嚴重程度降低 20% 到 40%。在某些情況下，將 SRI 與抗精神病藥物聯合使用可以提高反應率，同時在接受 ERP 時使用 SRI 也可以提高反應率。
對 SRI 反應不佳的個體有一天可能會從鎮定大腦穀氨酸鹽活性的藥物中受益。幾項開放標籤試驗和病例報告表明，託吡酯和利魯唑等藥物（部分透過阻斷特定穀氨酸鹽受體發揮作用）與 SRI 一起服用時可以改善症狀。科學家們現在正在對這些藥物進行安慰劑對照試驗，以瞭解它們單獨使用的效果如何。另一種藥物 D-環絲氨酸已被證明可以透過增強神經遞質 N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性來幫助大鼠克服條件性恐懼，目前正在強迫症患者中與 ERP 聯合測試，希望它能幫助患者更快地對治療產生反應。
格林伯格及其同事也在研究深部腦刺激 (DBS)——一種已證實的帕金森病治療方法，涉及將電極插入大腦——是否可以治療強迫症。少數小型試驗表明，DBS 可以減輕某些嚴重強迫症患者的症狀，可能是透過使皮質基底神經節迴路正常化。“我們發現 DBS 似乎實際上恢復了這些區域的節律活動，”匹茲堡大學的神經科學家安東尼·格雷斯說。在正在進行的試驗中，格林伯格正在刺激連線到該回路各個部分的神經，以查明哪些成分對於調節症狀最重要。“它為我們提供了一種研究疾病的工具，”羅切斯特大學的神經科學家蘇珊娜·哈伯說。
研究人員懷疑強迫症可能代表一系列不同的疾病，而不僅僅是一種單一的疾病；畢竟，患者可能會表現出不同的強迫觀念和強迫行為，例如囤積、清潔、整理和檢查。“我們假設強迫症是一回事，但它可能不是，”約翰·霍普金斯大學強迫症專案主任傑拉爾德·內斯塔特說。如果整理物品的強迫症，例如，與強迫性收集物品具有不同的生物學原因，研究人員希望識別出這些單獨的強迫症病症，併為每種病症量身定製治療方法。為了探索這種方法，NIMH 正在制定精神健康研究指南，這將有助於科學家更好地識別相關的強迫症亞型，並對患者進行分類以進行研究。作為該計劃的一部分，格林伯格及其同事目前獲得了一項 1050 萬美元的撥款，用於確定影響治療反應的特定大腦網路。
這些新的和未來的方法最終可能會使麥金瓦萊等患者受益。得益於 ERP，現年 23 歲的麥金瓦萊正在攻讀社會工作博士學位，並且是國際強迫症基金會的發言人。她仍然在與洗手強迫症作鬥爭，她試圖對同事隱瞞這種強迫症，並努力阻止自己重複無益的任務，這些任務消耗了她的一天。“[強迫症]沒有治癒方法，”她承認。但麥金瓦萊希望，有一天，源於對強迫症更好理解的治療方法可能會使她的生活更輕鬆。她甚至可能會忘記她曾經為什麼在意數字 42。