1999 年，我和同事貝絲·史蒂文斯坐在美國國立衛生研究院一間昏暗的實驗室裡，準備向細胞培養皿中的胎鼠神經元傳送微弱的電流。我們當時正在使用一種新的顯微鏡技術，這種技術可以讓我們看到電活動，就像從我們新增到培養皿中的染料中發出的明亮熒光一樣，我們希望找出神經系統中另一種常見的細胞——雪旺氏細胞（一種奇怪的細胞，可以在神經元周圍製造絕緣層）是否會以某種方式做出反應。我們並沒有真正期望它們會這樣做；雪旺氏細胞無法進行電通訊。我撥動了開關。神經元立即發光。但隨後雪旺氏細胞也開始發光。就好像它們在回應一樣。
地球上最神秘的物質是你耳朵之間的東西，而許多令人著迷之處在於，許多關於大腦如何運作的長期以來的信念都被證明是錯誤的。就像中世紀的天文學家震驚地得知地球不是宇宙的中心一樣，今天的神經科學家也面臨著關於神經元的類似啟示。
直到最近，我們對大腦的理解還基於一個世紀前的被稱為神經元學說的觀點。該理論認為，神經系統中的所有資訊都透過神經元網路的電脈衝傳輸，這些網路透過突觸連線連線在一起。但這個基石定理存在嚴重缺陷。新的研究證明，一些資訊完全繞過神經元，在沒有電的情況下透過稱為神經膠質細胞的網路流動。這些研究正在顛覆我們對健康和疾病中大腦功能各個方面的理解，為關於我們如何記憶和學習的長期謎題帶來答案。
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神經膠質細胞與神經元相互作用、控制神經元、與神經元並肩工作——這些奇形怪狀的細胞的功能數不勝數。星形膠質細胞運送神經遞質、食物和廢物。章魚狀的少突膠質細胞和香腸狀的雪旺氏細胞像鞘一樣包裹在神經元周圍，加速它們的電傳輸並幫助控制全身的肌肉收縮。小膠質細胞的形態從多分枝狀到變形蟲狀不等，是大腦應對損傷和疾病的第一反應者，殺死入侵的細菌細胞並開始修復過程。
尤其令人興奮的是，新的研究表明神經膠質細胞在資訊處理、神經系統疾病和精神疾病中的核心作用。一些神經膠質細胞加速大腦遠處區域之間的資訊傳遞，幫助我們掌握複雜的認知過程。另一些神經膠質細胞則隨著年齡的增長而分解，它們的衰竭會導致痴呆症。這項研究不僅對理解大腦如何運作具有重要意義，而且對開發神經系統和心理疾病的新療法也具有重要意義。
而這一切都歸結為一類被認為只是膩子的腦細胞，這種看法已經持續了 100 年。19 世紀，當先驅科學家首次用顯微鏡觀察灰質時，他們驚奇地發現了一種不同於體內任何其他細胞的細胞：神經元。在這個令人眼花繚亂的細胞的一端是一個長長的、線狀的結構，稱為軸突，它將電脈衝傳遞到一組傳輸末梢。在另一端，神經元長出繁忙的、根狀的樹突，接收來自其他神經元軸突的訊號，這些訊號透過分隔它們的空間（突觸）由專門定製的化學物質傳遞。神經元像多汁的葡萄乾一樣稀疏地散佈在大腦中，但很少有人願意檢查它們嵌入其中的看似平淡的麵糰。
但是，正如夏洛克·福爾摩斯所說，“沒有什麼比顯而易見的事實更具欺騙性了”，而科學家們忽略的事實是，神經元僅佔我們腦細胞的 15%；其餘 85% 被認為只不過是填充材料。事實上，19 世紀的德國病理學家魯道夫·魏爾嘯是最早研究神經膠質細胞的人之一，他將這種腦物質比作結締組織，並將其稱為 Nervenkitt，意思是神經膩子或水泥，在英語中變成了“神經膠質細胞”，源自希臘語詞根，意思是膠水。
很少有科學家因為研究膠水而被吸引到大腦研究領域。當我們談論單個神經膠質細胞時，我們仍然沒有與神經元相當的單數名詞。魏爾嘯幾乎沒有區分不同種類的神經膠質細胞。而這些奇形怪狀的細胞混合物都不具備神經元通訊所必需的任何明顯特徵，例如軸突、樹突或突觸，因此科學家們沒有理由懷疑神經膠質細胞可能會秘密地進行通訊，而且是以一種意想不到的方式進行通訊。
它們自己的語言
神經元使用電力和化學物質來傳遞資訊，電力沿著線狀軸突傳輸脈衝，化學物質將這些訊號透過突觸傳遞到另一個神經元。然後，接收神經元發出電脈衝，並將訊號傳遞給鏈中的下一個神經元。
直到過去幾年，科學家們才意識到稱為星形膠質細胞的神經膠質細胞可以控制突觸通訊。星形膠質細胞之所以如此命名，是因為早期的解剖學家認為它們像星星，最初被認為僅負責管家職能，例如將營養物質從血液輸送到神經元，並將廢物朝相反方向輸送。這些功能是從許多星形膠質細胞用它們的一些手臂緊貼血管，並用另一些手臂深入大腦組織，緊緊抓住神經元及其突觸的方式推斷出來的。直到後來，科學家們才認識到，神經元完全依賴神經膠質細胞來發出電脈衝，並在突觸之間相互傳遞資訊。這種情況可能發生的線索是在神經膠質細胞上發現了與神經元上相同的神經遞質受體。事實證明，神經膠質細胞在傾聽神經元的聲音，並在它們之間交談，但完全不使用電力。
這一發現等待著新工具的發明，這些新工具可以讓電活動以閃光的形式被看到。神經科學家通常用來探測神經元功能的微電極對神經膠質細胞通訊充耳不聞。但在 20 世紀 80 年代和 90 年代開發的影片和雷射照明顯微鏡讓研究人員可以透過向細胞中新增示蹤染料來監測神經元放電。就像熒光棒中的熒光液一樣，當鈣等離子進入神經元，因為它們的軸突攜帶訊號時，這些染料會發光，從而使染料產生光。我們這些使用新方法的人很快就看到，當我們刺激神經元發出脈衝時，隱藏在眼前的神經膠質細胞也會閃爍回應。神經膠質細胞感知到了神經元中的電活動，不知何故，鈣離子也湧入了它們，產生了相同的綠色光芒。
新技術還揭示了神經膠質細胞也以相同的方式相互通訊。科學家們觀察到，當神經元釋放的神經遞質刺激神經膠質細胞上的受體時，神經膠質細胞也會釋放神經遞質。這種釋放刺激了鏈式反應，資訊被傳遞給其他神經膠質細胞。神經膠質細胞通訊非常明顯，表現為當神經元放電並釋放神經遞質後，熒光波從一個神經膠質細胞掃到下一個神經膠質細胞。
這一發現引出了一個更大的問題：神經膠質細胞網路是否利用從突觸神經元通訊中收集到的資訊來管理大腦遠處部分的突觸神經元訊號傳遞。如果是這樣，神經膠質細胞可能在資訊處理本身中發揮著核心作用。
最近的研究為這種作用提供了誘人的證據。東京大學神經生物學家松木紀雄領導的一個團隊今年早些時候報告說，他們使用雷射刺激軸突旁星形膠質細胞中的鈣波，星形膠質細胞釋放的神經遞質增強了軸突中電脈衝的強度。2005 年，現任塔夫茨大學神經生物學家菲利普·海頓領導的一項研究表明，星形膠質細胞為控制記憶的大腦區域海馬體中的突觸之間的通訊提供了一條非電途徑。在對一個突觸釋放的神經遞質穀氨酸做出反應後，星形膠質細胞釋放了一種不同的神經遞質腺苷，不僅影響了其神經元鄰居的強度，還影響了遠處突觸的強度。透過控制突觸處的資料處理，神經膠質細胞參與視覺、記憶、肌肉收縮和無意識的大腦功能（如睡眠和口渴）等各個方面。
神經膠質細胞通訊的速度和廣度提供了另一個證據，證明神經膠質細胞在資訊處理中發揮著作用。與透過突觸鏈序列通訊的神經元不同，神經膠質細胞廣泛地廣播它們的訊號，就像手機一樣。神經元的電通訊非常迅速，在幾千分之一秒內就能在神經網路中穿梭，但神經膠質細胞的化學通訊非常緩慢，像潮汐波一樣以秒或數十秒的速度在神經組織中傳播。快速反應對於某些功能至關重要——例如，從疼痛刺激中反射性地退縮——但大腦中的許多重要過程發生的時間更長。
其中至少重要的是學習。新的人類大腦成像技術揭示，在學會演奏樂器、閱讀或雜耍之後，控制這些認知功能的大腦區域會發生結構性變化。值得注意的是，這些變化發生在沒有完整神經元的區域：“白質”區域，由塗有髓磷脂（一種白色電絕緣體）的軸突束形成。以前，所有學習理論都認為，我們僅透過加強突觸連線來整合新資訊，但白質中的突觸很少。顯然，還有其他事情正在發生。
過去 10 年，我的實驗室的研究結果涉及兩種不同的神經膠質細胞，它們緊貼軸突並用髓磷脂絕緣層包裹它們——大腦中的少突膠質細胞和身體中的雪旺氏細胞。就像章魚一樣，少突膠質細胞的每個細胞觸手抓住軸突的單個節段，並以電工用膠帶包裹電線的方式，在其周圍包裹多達 150 層壓實的細胞膜。這種絕緣改變了脈衝在軸突中的傳播方式，將傳輸速度提高了多達 50 倍。
與突觸處的星形膠質細胞非常相似，這些形成髓磷脂的神經膠質細胞可以感知透過軸突傳輸的脈衝。這種能力起初是一個謎，因為這些神經膠質細胞遠離神經遞質釋放的突觸。但我的實驗室最近發現，軸突也會透過軸突膜中的通道釋放神經遞質，這些通道在軸突放電時開啟。我能夠看到其中一種神經遞質——三磷酸腺苷或 ATP——的釋放，方法是將我的顯微鏡安裝上一個極高增益的夜視鏡影像增強器，它可以檢測到單個光子。為了我的實驗，我利用了產生螢火蟲特有的綠色閃光的化學反應。我從螢火蟲的尾部提取了蛋白質和酶，並將它們新增到含有小鼠神經元的培養物中。螢火蟲蛋白質需要再新增一種成分才能發光：ATP，通常由螢火蟲細胞提供。當我用微弱的電擊刺激小鼠軸突時，它們釋放出 ATP，引發了一陣光子爆發。
髓磷脂的形成以刺激作為反應可能意味著早年經歷在大腦發育中起著重要作用。透過提高大腦中參與掌握複雜認知任務的部分之間的資訊傳遞速度，這些神經膠質細胞對於學習也是至關重要的。
大腦如何出錯
神經膠質細胞也已成為一系列神經系統和心理疾病（從癲癇到慢性疼痛再到抑鬱症）的主要參與者。事實上，最近的研究發現，許多神經系統疾病實際上是神經膠質細胞疾病，特別是稱為小膠質細胞的一類細胞，它們是大腦抵禦疾病的防禦系統。這些專家會尋找並殺死入侵的細菌，並促進從損傷中恢復，清除患病組織並釋放強大的化合物來刺激修復。它們的功能是神經系統疾病各個方面的一個因素。
新的研究向一些科學家表明，阿爾茨海默病痴呆症可能是小膠質細胞失去清除廢物能力的直接結果。阿洛伊斯·阿爾茨海默首先注意到，小膠質細胞包圍著澱粉樣斑塊，而澱粉樣斑塊是該疾病的標誌。正常情況下，小膠質細胞會消化形成這些斑塊的有毒蛋白質。但最近由佛羅里達大學醫學院神經科學家沃爾夫岡·J·斯特賴特等人領導的研究表明，小膠質細胞會隨著年齡的增長而變弱並開始退化。在顯微鏡下可以看到這種萎縮。衰老的腦組織中的衰老小膠質細胞會變得碎片化，失去許多細胞分支。
阿爾茨海默病在大腦中蔓延的方式是小膠質細胞參與的又一個跡象。組織損傷以預定的方式擴散，從海馬體附近開始，最終到達額葉皮層。斯特賴特的觀察表明，小膠質細胞退化遵循相同的模式——並且早於神經元退化，這表明小膠質細胞衰老是阿爾茨海默病痴呆症的原因，而不是對神經元損傷的反應，正如阿爾茨海默和大多數專家所推測的那樣。一旦研究人員確定為什麼有些人的小膠質細胞會隨著年齡的增長而衰老，而另一些人則不會，這一發現可能會為痴呆症帶來新的療法。
神經膠質細胞的功能也解釋了為什麼有些人會患上可怕的慢性疼痛，這種疼痛在損傷癒合後不會消退，有時甚至會加重。醫生必須使用強效麻醉劑（如嗎啡和其他阿片類藥物）來減輕這些患者持續不斷的疼痛。這些藥物的效力會隨著時間的推移而減弱，為了達到相同的效果，需要更高的劑量，這可能會導致藥物依賴性[請參閱弗蘭克·波雷卡和西奧多·普萊斯撰寫的《當疼痛持續存在時》；《大眾科學思想》，2009 年 9 月/10 月]。
我們現在知道，神經膠質細胞的故障可能是導致持續性疼痛和某些止痛藥效力減弱的原因。科羅拉多大學博爾德分校的琳達·沃特金斯、九州大學的井上和秀、達特茅斯醫學院的喬伊斯·德萊奧以及許多其他人的研究表明，小膠質細胞和星形膠質細胞會對損傷後疼痛迴路中的過度活動做出反應，釋放出啟動癒合過程的化合物。這些物質還會刺激神經元。最初，這種高度敏感性是有益的，因為疼痛迫使我們保護損傷部位免受進一步損害。對於慢性疼痛，即使癒合完成，小膠質細胞也不會停止釋放這些物質。但在最近的研究中，當研究人員阻斷從神經元到神經膠質細胞的訊號或神經膠質細胞釋放的訊號時，實驗動物的疼痛會急劇減輕。科學家們現在正在開發以神經膠質細胞而非神經元為目標的止痛藥。
神經膠質細胞還解釋了脊髓損傷導致永久性癱瘓的古老謎團。蘇黎世大學的馬丁·施瓦布等人發現，少突膠質細胞包裹在軸突周圍的髓磷脂絕緣層中的蛋白質會阻止受損的軸突發芽和修復受損的迴路。阻斷這些蛋白質可以使實驗動物中受損的軸突重新生長。針對脊髓損傷患者的臨床試驗目前正在進行中。
神經膠質細胞在神經系統疾病中起著核心作用是很容易理解的，因為星形膠質細胞和小膠質細胞是應對疾病的第一反應者。我們早就知道，脫髓鞘疾病（如多發性硬化症，它會剝奪軸突的髓磷脂絕緣層）會導致嚴重的殘疾。但最近令人驚訝地發現，神經膠質細胞與精神疾病有關。最近的研究已將稱為細胞因子（由免疫系統細胞和小膠質細胞釋放）的化學物質與強迫症聯絡起來。2002 年，分子遺傳學家馬里奧·卡佩奇和他在猶他大學人類遺傳學系的同事報告說，Hoxb8 基因突變的小鼠表現出與患有強迫症的人類相似的強迫性梳理毛髮和脫髮行為。大腦中唯一具有這種基因的細胞是小膠質細胞。然後，在 2010 年的一項研究中，研究人員從正常小鼠身上收穫了將發育成小膠質細胞的未成熟免疫細胞，並將它們移植到突變體中。這些小鼠的強迫性梳理毛髮行為被治癒了。據推測，從小膠質細胞釋放的細胞因子會激發負責習慣形成的大腦回路。[有關習慣的更多資訊，請參閱梅琳達·溫納·莫耶撰寫的《重新審視痴迷》。]
對驗屍後腦組織的分析也將少突膠質細胞和星形膠質細胞與抑鬱症和精神分裂症聯絡起來，原因是這些細胞的數量減少。對精神分裂症患者進行的 MRI 檢查也顯示，大腦皮層下白質區域存在異常。儘管精神疾病可能有許多不同的原因，但精神分裂症和其他幾種精神疾病具有很強的遺傳基礎。如果同卵雙胞胎中的一個患上精神分裂症，那麼另一個患病的機率為 50%。
在這些精神疾病中牽涉到的一些基因僅在少突膠質細胞中發現；另一些基因控制著這些形成髓磷脂的神經膠質細胞的發育。當時在諾華研究基金會基因組學研究所工作的亞倫·哈卡克對精神分裂症患者前額葉皮層組織中的 6000 個基因進行了分析，結果顯示 89 個基因異常；值得注意的是，其中 35 個基因參與髓磷脂形成。據推測，這些基因異常會擾亂突觸功能和髓磷脂絕緣等過程，而這反過來可能會擾亂精神疾病中受影響的更高級別認知迴路中的資訊傳遞。
精神疾病的根源
研究人員已經開始研究神經膠質細胞為何會導致這些突觸故障。考慮到大多數精神疾病的生物學基礎是控制知覺、情感和思維的迴路中神經遞質化學物質的失衡。用於治療精神疾病和大多數神經系統疾病的所有藥物都透過調節神經遞質的平衡來發揮作用。用於治療慢性抑鬱症和許多其他精神疾病的選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI) 透過損害突觸中血清素和多巴胺的去除來發揮作用，從而使這些神經遞質積累並有效地增強訊號。以類似的方式，從 LSD 到 PCP 的所有致幻藥物都透過改變特定神經迴路中神經遞質的水平來產生令人神魂顛倒的效果。調節突觸處的神經遞質水平正是星形膠質細胞所做的。
從理論上講，那麼，星形膠質細胞可以控制精神健康和瘋狂之間的平衡。奇怪且在很大程度上被遺忘的巧合是，神經膠質細胞是革命性想法的靈感來源，即精神疾病可能有生物學原因，精神疾病可以透過醫療治療來糾正，儘管這是一種非常奇特的治療方法。在 20 世紀 30 年代，匈牙利精神病理學家拉迪斯拉斯·馮·梅杜納在屍檢中注意到，患有慢性抑鬱症和精神分裂症的人的大腦皮層中星形膠質細胞的數量異常低。馮·梅杜納和其他病理學家也從活組織檢查獲得的大腦組織檢查中得知，癲癇發作後星形膠質細胞的數量會增加，據推測是為了在電活動失控時調節電活動。
馮·梅杜納也觀察到，患有癲癇病的人很少患精神分裂症。他推測，星形膠質細胞的缺乏是精神分裂症和慢性抑鬱症的生物學原因。透過在這些人身上誘發癲癇發作，他可以糾正星形膠質細胞的失衡，並治癒患有這些疾病的患者。他後來在他的自傳中寫道：“我在 1932 年發表了這項工作，當時並不知道這將成為休克療法的起源。”它的工作原理仍然不清楚，但對於對藥物沒有反應的慢性抑鬱症患者來說，電擊療法仍然是最有效的治療方法。
對神經膠質細胞在大腦功能中的新認識表明，以神經膠質細胞為目標的藥物可能有助於治療精神和神經系統疾病。“癲癇是基於神經膠質細胞療法的首要候選者，”塔夫茨大學的海頓說。海頓、羅切斯特大學醫學中心的麥肯·內德加德、義大利帕多瓦大學的喬治·卡米格諾託以及許多其他人的最新研究正在使用鈣成像和電生理學來表明，當神經元活動增強時，神經膠質細胞會釋放神經遞質，這些神經遞質可能導致癲癇發作活動或抑制癲癇發作活動。新的研究還表明，神經膠質細胞與睡眠障礙有關，而睡眠障礙是許多精神疾病的一個組成部分。海頓在基因改造小鼠身上進行的實驗證明了這種聯絡，這些小鼠經過基因改造後，其星形膠質細胞無法釋放神經遞質，從而擾亂了睡眠調節。
變革性時刻在科學史上是傳奇，但親眼目睹一次是罕見的。直到最近，我們神經科學家還認為大腦的一半以上是無趣的——這是一個令人慚愧的認識。我們現在才看到，神經膠質細胞大腦和神經元大腦的工作方式不同，正是它們密切的聯絡造就了大腦驚人的能力。神經元是優雅的細胞，是大腦的資訊專家。但主力軍是誰？是神經膠質細胞。