一位自稱blueberryoctopus的年輕女子，在Experience Project網站上講述了她與抗抑鬱藥鬥爭的經歷。她表示，她服用帕羅西汀（一種常用的選擇性血清素再攝取抑制劑，SSRI）一年，但最終因其破壞了她的性慾而停止服用。她轉而服用阿普唑侖，一種抗焦慮藥物，這恢復了她的性慾，但代價是症狀復發。然後又服用帕羅西汀，接著是依地普侖（另一種SSRI），然後是普瑞斯提克，一種相關類別的抗抑鬱藥，即SNRIs（血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。在發帖時，她正在服用另一種SSRI，舍曲林，以及安非他酮（一種SNRI的同類藥物，它影響多巴胺以及去甲腎上腺素的活性），目的是抵消舍曲林的性副作用。“我沒有注意到安非他酮有什麼明顯的不同，但我現在服用的是最低劑量，”她寫道。“我下週要去看我的精神科醫生，所以也許他會增加劑量。誰知道呢。”
這是一種典型的試錯法來開抗抑鬱藥，不僅針對抑鬱症本身，也針對像blueberryoctopus這樣的相關疾病。《午夜之魔》，安德魯·所羅門關於抑鬱症的里程碑式著作中寫道，這種策略“讓你感覺自己像個飛鏢靶”。
令人困擾的副作用並非採用飛鏢靶方法的唯一原因。自20世紀80年代和90年代推出以來，主導抗抑鬱藥市場的SSRIs和SNRIs並非對所有人都有幫助，最終在超過三分之一的使用者中失效。一種今天似乎有效的藥物很可能明天就停止幫助。而且這些藥物可能需要幾周時間才能開始產生明顯的療效，這段等待期可能尤其危險。根據2006年《美國精神病學雜誌》的一份報告，在服用SSRIs的抑鬱症老年人（66歲及以上）中，治療第一個月的自殺風險比隨後的幾個月高五倍。
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顯然，患者迫切需要更快、更好的抗抑鬱藥，但新型藥物的研發渠道正在枯竭。事實上，在過去幾年中，葛蘭素史克等製藥巨頭已經宣佈打算放棄精神病藥物的開發，認為它太昂貴、太困難、成功機率太低。
政府和學術實驗室以及小型製藥公司的一些科學家正在努力彌補這一缺口。他們的努力是否會成功仍然是一個懸而未決的問題。但對於全國約1500萬抑鬱症患者來說，新藥來得再快也不為過。許多人仍然無法透過談話療法和藥物獲得幫助，並且不顧一切地想嘗試任何方法來緩解精神上的痛苦，包括諸如在頭部植入電極或在大腦中燒洞等實驗性治療方法。
尋求速度
旨在尋找速效抗抑鬱藥的研究人員一直在研究已知能迅速提振情緒的化合物，希望能弄清楚為什麼它們比SSRIs起效快得多，SSRIs會提高大腦中血清素（一種訊號分子）的水平。氯胺酮就是這樣一種化合物。
氯胺酮是一種麻醉劑、鎮痛劑和娛樂性藥物，在街上被稱為“K粉”。它除了其他作用外，還會影響意識並引起幻覺，齧齒動物實驗表明它可能對神經細胞有毒——所有這些都使其不太可能成為理想的抗抑鬱藥。但事實證明，研究這種化合物對於瞭解如何使抗抑鬱藥更快地減輕症狀非常有意義。正如耶魯大學的羅納德·杜曼和喬治·阿加賈尼安及其同事所證明的那樣，在注射氯胺酮後僅兩小時，實驗鼠就開始增加產生構建新的突觸所需的蛋白質——突觸是訊號在神經細胞之間流動的接觸點——在前額葉皮層中。已知大腦的這個區域（位於眼睛正後方）在抑鬱症患者中行為異常。在注射氯胺酮24小時後，大鼠也開始沿著樹突（神經細胞的突出部分，接收來自其他神經元的訊號）長出新的突觸棘，就像聖誕橙子中的丁香一樣。突觸棘越多，傳輸速度越快。在杜曼和阿加賈尼安的實驗中，突觸棘越多，動物表現出的抑鬱樣行為（例如放棄它們通常會從事的活動）就越少。
“過去10年左右的大量研究表明，在抑鬱症中，前額葉皮層和海馬體出現萎縮，而不是生長，”耶魯大學分子精神病學實驗室主任杜曼說。“氯胺酮可以迅速逆轉這種萎縮”，並恢復正常。耶魯大學的科學家們正在研究大鼠大腦在注射氯胺酮後僅幾個小時的情況，以檢視突觸棘的增加是否甚至比24小時更早發生，目前的研究主題是這種速度有多快。
對另一組抑鬱症大鼠的額外研究揭示了氯胺酮如何使這些突觸棘生長：透過啟用神經元中一種稱為mTOR的酶。杜曼和他的同事透過給大鼠服用一種阻斷該酶作用的藥物發現了這種聯絡。然後他們給mTOR被阻斷的大鼠注射了氯胺酮。什麼也沒發生，這意味著當mTOR被抑制時，氯胺酮對突觸棘的增殖或抑鬱樣行為的逆轉沒有影響。換句話說，mTOR需要發揮作用，氯胺酮才能發揮其突觸棘生長的作用。
鑑於氯胺酮作為藥物日常使用風險太大，研究人員開始尋找其他mTOR啟用劑。他們知道氯胺酮透過阻止穀氨酸（大腦中主要的興奮性神經遞質）作用於神經元表面的特定對接分子（稱為NMDA受體）來刺激酶。因此，他們測試了另一種NMDA阻滯劑，發現它也導致mTOR活性，並迅速促進突觸棘形成，並在大鼠中產生抗抑鬱作用。現在，杜曼說，他和他的同事正在檢查其他阻斷NMDA受體的化合物，看看是否有任何化合物有望成為安全、速效的抗抑鬱藥。
另一種迅速提升情緒的化合物，像氯胺酮一樣，已經作為另一種用途的藥物上市：東莨菪鹼，以皮膚貼片的形式出售，用於治療暈動病。東莨菪鹼影響的大腦回路與氯胺酮不同：它阻礙神經遞質乙醯膽鹼（參與注意力和記憶）與稱為毒蕈鹼受體的分子結合。
早在20世紀70年代，研究人員就知道操縱大腦中的乙醯膽鹼活動可能導致抑鬱症。當雙相情感障礙患者（在躁狂和抑鬱之間搖擺不定）處於躁狂期時，如果給他們服用一種增強乙醯膽鹼訊號傳導的藥物，他們會在一小時內出現抑鬱症狀，例如情緒低落和嗜睡。當給抑鬱症患者服用一種增加大腦中乙醯膽鹼水平的藥物時，抑鬱症會加重。
那麼，您可能會認為，尋找新型抗抑鬱藥的科學家會研究使乙醯膽鹼失活的方法。然而，早期的興趣被那個時代的A級神經遞質血清素所轉移。事實上，許多精神科醫生認為，SSRIs之所以如此有用，正是因為它們不針對使用乙醯膽鹼的大腦回路。此後，他們忽略了乙醯膽鹼，認為較老的抗抑鬱藥有如此多的副作用，是因為與SSRIs不同，它們作用於膽鹼能系統，特別是作用於毒蕈鹼受體，毒蕈鹼受體構成了分佈在整個大腦中的乙醯膽鹼受體的子集。
因此，找到一種專門作用於毒蕈鹼受體的藥物，不僅副作用相對較少，而且是一種速效且有效的抗抑鬱藥，這與傳統觀念背道而馳。然而，這正是一些科學家在東莨菪鹼中看到的情況。
在對22名被診斷患有抑鬱症的患者進行的一項試驗中，美國國家心理健康研究所實驗治療學和病理生理學分部的研究人員莫拉·弗雷及其同事發現，靜脈注射東莨菪鹼可在三天內緩解症狀。事實上，她說，患者通常報告說在第二天醒來時感覺好多了。在為期四周的試驗結束時，近三分之二的受試者症狀明顯改善，一半的人病情緩解。這些益處在最後一次給藥後持續了兩週。這些效果後來在另外22名抑鬱症患者身上得到複製。
美國國家心理健康研究所希望找到一家制藥公司來進行將東莨菪鹼作為速效抗抑鬱藥上市所需的測試和臨床試驗。弗雷“非常失望”迄今為止還沒有人接受，因為她說，“我看到這種藥對人們有多麼有效。”
藥物遞送是一個絆腳石。像一些麻醉師作為麻醉劑混合物的一部分那樣靜脈注射東莨菪鹼是不切實際的。使用皮膚貼片，藥物的血液水平達不到足夠高；使用口服制劑，大部分東莨菪鹼透過消化系統被消除。弗雷現在正在研究一種既實用又有效的給藥方法。
為其餘人群尋找解決方案
除了起效時間長之外，當前一代抗抑鬱藥的另一個主要缺點是它們並非對所有人都有用。為了解決這個問題，研究人員正在關注幾種新的作用機制。一些人正在研究第二類乙醯膽鹼受體，稱為菸鹼型受體（之所以如此命名，是因為它們也對尼古丁有反應）。特別是，位於北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆市的一家小型生物製藥公司Targacept的科學家正在研究一種名為TC-5214的實驗性藥物，該藥物阻斷一種特定的菸鹼型受體；他們希望將該化合物作為附加療法上市，當單一抗抑鬱藥不足以減輕症狀時使用。
在涉及265名受試者的早期試驗中，對單獨使用SSRI西酞普蘭（喜普妙）無反應的患者，在治療方案中加入了TC-5214或安慰劑。2009年，Targacept報告稱，服用西酞普蘭加安慰劑的受試者在標準評估工具（漢密爾頓抑鬱量表）上的得分提高了7.75分，而服用西酞普蘭加實驗性藥物的受試者得分提高了13.75分。
阿斯利康隨後與Targacept簽約，進行更廣泛的療效研究（III期試驗），其中受試者除了原有的抗抑鬱藥外，還接受安慰劑或TC-5214。前兩項試驗共涉及614名受試者，結果令人失望（與安慰劑相比，八週後抑鬱評分沒有改善）。但Targacept和阿斯利康的官員正在繼續進行另外兩項計劃中的療效試驗，涉及全球各中心的1300多名受試者，以及一項長期安全性研究。他們表示，他們希望在2012年下半年向食品和藥物管理局提交TC-5214的新藥申請。
Targacept的菸鹼型受體拮抗劑的作用機制與其對血清素或去甲腎上腺素的影響無關，旨在幫助那些目前市場上的藥物無法幫助的抑鬱症患者。另一種針對無反應者的方法是更加徹底地轉變方向——不是透過針對這個或那個受體的訊號傳導，而是透過作用於不同的生物過程。該過程是神經發生（新神經元的生長），特別是在海馬體中，海馬體是大腦底部的一個小結構，被認為是成人人腦中發生神經發生的兩個區域之一。
長期以來，海馬體的結構變化一直與抑鬱症有關。臨床抑鬱症患者的大腦屍檢經常顯示該區域萎縮和體積顯著減少。已使用的SSRIs和SNRIs不僅透過操縱血清素水平來緩解抑鬱症，還透過增加新的海馬細胞生長。然而，這種生長髮生緩慢，這可能是藥丸的益處需要很長時間才能起效的部分原因。位於馬里蘭州羅克維爾市的小型製藥公司Neuralstem的科學家希望他們已經找到了一種不同的方法來引發神經發生——並在藥物停止後也能維持神經發生。
為了找到他們的“火花”，Neuralstem的研究人員依賴於從人類海馬細胞衍生的神經幹細胞培養物——據該公司稱，這是世界上唯一的此類培養物。首先，他們篩選了大約10000種化合物，以瞭解它們對培養的海馬細胞的影響。首席科學官卡爾·喬赫說，目標是看看哪些化合物在七天後提高了細胞增殖率。他說，只有不到200種化合物入選，Neuralstem團隊從這些化合物中設計了十幾種候選化合物，這些化合物似乎最有可能刺激海馬神經發生。2004年，研究人員開始動物試驗，將製劑注射到健康的正常小鼠體內。最能促進新海馬細胞生長的化合物被給予患有抑鬱行為的小鼠，並從該方案中脫穎而出一種最有希望的化合物。
現在，Neuralstem正在人體中進行該物質（稱為NSI-189）藥丸形式的早期安全性測試（I期試驗）。如果一切按計劃進行，Neuralstem官員預計將在今年晚些時候開始療效測試。這些研究將使用磁共振成像來確定該藥物是否增加神經發生，並將使用其他措施來確定該藥物是否緩解抑鬱症狀。即使NSI-189有效，它也不會產生快速效果。“這不像癲癇患者，你給藥可以立即停止癲癇發作，”喬赫說。“這種治療需要在基因水平上改變細胞。”他補充說，海馬體萎縮需要數年時間才能發生，“逆轉這一過程也需要很長一段時間。”然而，他希望這種效果是持久的，因此可能只需要間歇性地使用NSI-189。喬赫說，這種想法仍有待證實，但這是一個“令人興奮的可能性”。
深入挖掘
最近，研究人員意識到，慢性炎症——慢性炎症與癌症、動脈粥樣硬化和糖尿病等多種疾病有關——會導致抑鬱症，這一發現開闢了又一條攻擊途徑。
幾條研究路線將抑鬱症與炎症聯絡起來，炎症通常是身體對感知到的入侵者的反應。一些研究表明，抑鬱症患者血液迴圈中稱為細胞因子的微小蛋白質水平很高，這些細胞因子協調炎症過程；細胞因子的名稱包括白細胞介素-6和TNF-α。此外，大約十年前，科學家觀察到，當皮膚癌患者接受炎症性細胞因子作為治療時，他們變得抑鬱。
埃默裡大學溫希普癌症研究所精神腫瘤學主任安德魯·米勒說：“我早期採訪了其中一位癌症患者，並震驚地發現這種抑鬱症與我在精神科醫生辦公室看到的抑鬱症非常相似。”
細胞因子的特殊有害之處在於它們會干擾SSRIs和SNRIs引發的神經發生。“如果你消除了神經發生，你幾乎是在從這些抗抑鬱藥的腳下抽走地毯，”米勒說。這種效應有助於解釋為什麼慢性炎症水平最高的抑鬱症患者也是最難幫助的患者。2006年，一組科學家在《柳葉刀》雜誌上報道稱，依那西普（一種正在618名受試者中測試用於治療銀屑病的藥物）經常緩解抑鬱症，即使在那些銀屑病沒有改善的人中也是如此。這種效應顯然源於中和炎症性細胞因子TNF-α。“目前，沒有人應該跑到他們的醫生那裡要求使用這種藥物治療抑鬱症，”杜克大學的團隊成員之一蘭加·克里希南當時說，並指出抑鬱症的結果只是傳聞。“但這項科學對我們來說非常令人興奮。”
米勒也發現這項科學令人興奮，並聯繫了克里希南，討論細胞因子拮抗劑Remicade的抑鬱症試驗，Remicade是一種已上市用於治療類風溼性關節炎和其他自身免疫性疾病的抗炎藥。米勒和他的埃默裡同事查爾斯·雷森花了五年多的時間才從美國國家心理健康研究所獲得資金進行這項研究。他們已經完成了一項關於Remicade對60名難治性抑鬱症患者的試驗，並表示他們將很快釋出一些有希望的發現。
一些研究人員再次將目光投向血清素，但正在尋求以一種新的方式來增強其活性：透過增加可用於對突觸中神經遞質作出反應的血清素受體的數量。更激進的是，研究人員打算透過基因療法來實現這一效果。
向生物學家提及基因療法，你可能會得到一個翻白眼和不屑一顧的聳肩。然而，最近，科學家們宣佈基因療法在治療一種腦部疾病帕金森病方面取得了初步成功。一位參與帕金森病研究的研究人員想嘗試對抑鬱症進行類似的研究。
抑鬱症治療的候選基因是p11，它編碼一種將某些血清素受體移動到細胞表面所需的蛋白質；如果沒有p11，受體會一直被困在細胞內部，這使得細胞更難對血清素的資訊作出反應。2006年，保羅·格林加德和他在洛克菲勒大學的同事證明，患有抑鬱樣行為（例如放棄以前愉快的活動）的齧齒動物的p11水平較低；屍檢也顯示，抑鬱症患者的p11水平也低於正常水平。
格林加德的實驗室開發的“基因敲除小鼠”——其中p11基因已被破壞的小鼠——隨後被證明會發展出抑鬱樣行為。下一步是看看向缺乏p11基因的小鼠輸送功能性p11基因是否會緩解症狀。這項工作由威爾康奈爾醫學院分子神經外科實驗室主任邁克爾·卡普利特和他的同事完成；他已經在進行類似的帕金森病基因療法研究。該團隊使用他用來向帕金森病患者輸送基因的相同的缺陷腺相關病毒，將p11基因直接放入p11缺陷小鼠的伏隔核中，它們的抑鬱行為減少了。
每位神經科學家都有自己最喜歡的大腦區域，卡普利特最喜歡的是伏隔核。“我喜歡它的原因是，它被認為是大腦中獎勵和滿足感的重要中心，多巴胺在那裡發揮作用，”他說。快感缺失症——無法從生活中獲得快樂——是抑鬱症的常見症狀之一，也是最具破壞性的症狀之一，卡普利特說，這可能與多巴胺訊號傳導有關。他喜歡伏隔核的另一個原因是，動物和人類的功能性MRI研究表明，它與已知與抑鬱症有關的大腦許多區域廣泛相連。
他喜歡伏隔核的第三個原因是，它已經成為另一種抑鬱症實驗性治療方法的手術目標，這種技術稱為腦深部刺激（DBS）。電極永久植入伏隔核中，並透過它傳遞週期性電脈衝[參見David Dobbs的“抑鬱症的線路圖”；《大眾科學·思想》雜誌“頭條新聞”，2009年3月/4月]。
在卡普利特看來，直接在大腦上進行的基因療法將比腦深部刺激更簡單，因為“使用基因療法而不是DBS的電極，你只需插入這根小導管，而不會留下任何硬體。”（在腦深部刺激中，不僅電極永久地留在體內，神經刺激器（一種類似起搏器的裝置，植入在鎖骨附近以產生電脈衝）也是如此。）他和他的同事在他們對帕金森病的研究中表明，病毒載體是安全的，並且正確的基因可以透過導管輸送到預定的大腦目標，從而改善症狀。
現在，美國國家心理健康研究所正在神經心理學實驗室的伊麗莎白·A·默裡和靈長類動物護理機構的帕姆·諾布林的指導下，進行關於p11基因療法在猴子身上的安全性和有效性測試。在那裡的成功將支援在人體中進行試驗的理由。
對於blueberryoctopus來說，更好的治療方法來得再快也不為過。“抗抑鬱藥確實改變了我的生活，”她在Experience Project網站上寫道，“但我感到沮喪的是，這是以犧牲我的性生活為代價的。”她當時還不到25歲。“最終我想停止服用[抗抑鬱藥]，恢復正常的性生活。我只是覺得我還沒準備好。”應該有更好的選擇。任何人都不應該在性慾和絕望之間做出選擇；任何人都不應該在嘗試並拒絕一系列抑鬱症療法後被告知無計可施。如果下一代抗抑鬱藥的承諾能夠實現，也許有一天權衡取捨會不那麼殘酷。
本文最初以“驅散黑雲”為標題線上發表。