關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
自20世紀30年代以來，由複雜的碳水化合物肝素製成的血液稀釋劑已在美國常規使用，以保持靜脈、動脈和肺部暢通無阻，避免潛在的致命血栓，並減少腎功能衰竭患者在透析機上的時間。這些藥物非常受歡迎，以至於沒有足夠的肝素——這種活性藥物成分（主要來源於豬腸），使得這些血液稀釋劑能夠在醫療程式和治療過程中阻止或預防血液凝結——來滿足美國每天30萬多劑的需求。為了彌補差額，美國製藥商從中國購買了其產品中使用的大部分肝素。
直到今年早些時候，當醫生開始報告數百例嚴重的副作用（包括危險的低血壓）時，許多患者才開始考慮這種藥物的來源，這些副作用歸因於美國各地醫院和診所的受汙染批次。美國食品藥品監督管理局（FDA）已將81例死亡歸因於汙染，並繼續調查受汙染的藥物是否應對其他死亡負責。
在死亡事件發生後，FDA展開了一項調查，以查明汙染源，最終追溯到位於中國的常州SPL公司，該公司向位於威斯康星州的Scientific Protein Laboratories（SPL）提供了肝素，SPL將其出售給百特國際公司等公司，後者位於伊利諾伊州迪爾菲爾德，用於其血液稀釋劑產品中。
該事件加劇了人們對中國製造產品安全性的擔憂，這種擔憂最早是在去年提出的，當時工業毒物三聚氰胺被發現在寵物食品中，導致數百隻美國貓和狗生病並死亡。三聚氰胺後來也被發現在奶製品中，包括中國製造的嬰兒配方奶粉，被指責導致數千名嬰兒生病，並導致四人死亡。
肝素汙染尤其令人不安，因為受汙染的血液稀釋劑通過了幾層所謂的篩查。當發現受汙染的藥物時，美國市場50%的肝素供應商百特公司召回了幾乎所有批次的肝素（從SPL購買）。FDA自去年12月以來一直在調查與肝素產品相關的投訴，它利用了多個科學家小組的專業知識，在3月份之前找到了汙染的性質和來源，並且一直在努力加強對來自中國的肝素進口的篩查，中國提供了全球血液稀釋劑中使用的70%的肝素。（歐盟、美國、加拿大和巴西提供了其餘的幾乎全部）。該機構的調查以及尋找更有效檢測汙染物的方法的工作仍在進行中。
為了防止未來出現恐慌，科學家們正在努力開發一種更安全、更有效的合成肝素，可以在美國實驗室製造，從而消除從中國或其他缺乏嚴格安全法規的國家購買可能受汙染的成分的需要。羅伯特·林哈特是紐約州特洛伊市倫斯勒理工學院的生物學、化學和化學工程教授，他在2月份接到了一個電話，驗證了他五年來的在實驗室開發肝素的努力。林哈特說，他認真聽取了一位百特研究人員關於透析患者（包括兒童）對肝素類血液稀釋劑產生嚴重過敏反應的報告。“然後我被問到是否可以幫助找出這種汙染的原因，”他說。“我肯定地回答，然後問這是否僅僅是[肝素]小瓶灌裝過程中的細菌汙染。當我確信這是首先測試並排除的情況之一時，我意識到這將是一項非常有趣的調查，我被吸引住了。”
危機開始
密蘇里州衛生和高階服務部在1月初首次通知美國疾病控制與預防中心（CDC）潛在的肝素問題。亞歷克西斯·埃爾沃德是聖路易斯兒童醫院的一位傳染病專科醫生，她警告該部門，她的一些兒科透析患者在服用肝素類血液稀釋劑後出現了嚴重的過敏反應（包括血管性水腫、呼吸急促、噁心、嘔吐、腹瀉和腹痛），在某些情況下，還出現危險的低血壓（用於預防當患者自身的腎臟受損無法執行功能時，從血液中過濾廢物時產生的血凝塊）。
1月9日，CDC調查人員通知了FDA，後者派遣調查人員檢查了百特位於新澤西州櫻桃山的製造工廠，在那裡他們發現了含有肝素的受汙染的血液稀釋劑。百特隨後自願召回了九批肝素——約佔該公司血液稀釋劑年產量的10%——並且FDA警告醫療保健提供者停止使用該藥物。
美國醫療機構每月購買超過100萬瓶多劑量肝素類血液稀釋劑，其中一半由百特製造。美國使用的大部分剩餘肝素產品由位於賓夕法尼亞州福吉谷的美國健康包裝；位於伊利諾伊州紹姆堡的APP製藥公司；位於賓夕法尼亞州伯利恆的B. 布勞恩醫療公司；位於馬薩諸塞州曼斯菲爾德的柯惠醫療（前身為泰科醫療）；位於伊利諾伊州萊克福雷斯特的赫士睿；以及位於明尼阿波利斯的Medtronic公司[[http://www.reuters.com/article/healthNews/idUSN0730155620080507]]分銷。美國健康包裝、B. 布勞恩、柯惠醫療和Medtronic從3月到5月召回了肝素類產品，原因是擔心它們可能受到汙染。百特受到的打擊最為嚴重：僅在1月和2月，醫生報告了約350起百特肝素產品的不良事件，而2007年全年報告的數量不到100起，據FDA稱。APP增加了生產能力，並已成為美國市場的主要供應商。
大多數問題涉及接受高劑量靜脈注射一種肝素（高分子量肝素）的透析患者，這種肝素在他們接受治療時會使血液變稀約一個小時。另一種型別——低分子量肝素——使血液稀釋的時間比高分子量肝素長得多，並且更有可能用於住院患者（以防止臥床時形成血栓）。有一些合成的低分子量肝素，例如賽諾菲-安萬特的Lovenox，但目前市場上沒有合成的高分子量替代品。
百特聯絡了林哈特，以利用他的專業知識並幫助追蹤汙染源。他同意與FDA官員分享他的發現，FDA官員很快開始每天給他打電話，以獲取最新進展並瞭解他對他們發現情況的看法。“FDA經常建議我在我的實驗室嘗試進行的實驗，”他說。“顯然，FDA正在利用我的實驗室來確認和驗證其他實驗室報告的結果。”
在追尋殺手
在幾周內，FDA與林哈特以及麻省理工學院（M.I.T.）和聖路易斯華盛頓大學的研究團隊合作，將可疑汙染物的名單縮小到過度硫酸化軟骨素（OSCS），因為它模仿肝素的功能，並且在實驗室測試時看起來像肝素。雖然OSCS是基於軟骨素（從動物軟骨或牛氣管制備）的，許多人將其作為抗炎藥來治療骨關節炎，但OSCS的效果恰恰相反，它會啟用導致炎症和血壓急劇下降的免疫系統酶。問題是：它在肝素中做什麼？它除了增加體積、推高人為誇大產品的銷量外，沒有其他目的，林哈特說。
百特將汙染物追溯到SPL，該公司在中國設有工廠，生產百特等公司購買並用於其血液稀釋劑產品中的肝素。這家中國工廠，被稱為常州SPL，其肝素成分的供應鏈包括中國農村不受監管的實驗室和農場。FDA最終將受汙染的肝素追溯到12家中國公司，這些公司在其產品中添加了OSCS。
中國官員最初對汙染物來自他們國家的指控提出異議，但此後同意了FDA的要求，即中國公司必須對美國藥物中使用的所有成分進行汙染測試。FDA表示，它已開發出改進的肝素汙染篩查測試，並且還計劃參加明年在未確定地點舉行的國際峰會，屆時國際科學家和監管機構將討論如何改進和執行藥品安全規則。該案例——就像涉及嬰兒配方奶粉中的三聚氰胺和寵物食品的案例一樣——說明了美國依賴其他國家（其安全標準低於FDA執行的標準）的產品（包括藥品）的危險性。
尋找合成替代品
每年在全球銷售的價值30億美元的肝素幾乎全部來源於豬，但林哈特說，“這個國家沒有足夠的豬來滿足我們自身的需求。”
北卡羅來納大學教堂山分校藥學院的藥物化學助理教授劉劍表示同意。“我們不喜歡現在獲取肝素的方式，”劉說，他正在與林哈特合作開發合成肝素。“從豬身上獲取肝素原料的過程使成品容易受到病毒汙染。”
這種威脅給林哈特開發短期血液稀釋劑中使用的肝素合成版本的工作帶來了新的緊迫感，但他仍然面臨一些重大障礙。雖然可以在實驗室中生物工程化肝素，但該藥物的複雜結構使其難以大規模生產：每年至少需要100公噸肝素才能滿足世界的需求。透過反覆試驗，林哈特和他的團隊花了一年時間才製造出100毫克的合成版本。“挑戰在於涉及多個酶促步驟，”劉說。“這些酶對溫度非常敏感，而且不是很穩定”，這意味著發酵過程並不總是成功。
即使酶能在發酵過程中存活併產生肝素，要合成如此大量的藥物（不使用豬源）可能需要使用一個264,172加侖（一百萬升）的發酵罐進行100次發酵。倫斯勒理工學院校園內最大的發酵罐容量為10.6加侖（40升），每次成功發酵只能生產一克合成肝素。
林哈特希望能在一年內製造出一克合成肝素，這足以給小鼠注射100劑，並使研究人員至少能夠推進動物試驗。他認為，一公斤合成肝素將提供10,000劑，足以完成多達1,000名患者的臨床試驗，但他表示無法給出何時能夠製造出如此多肝素的時間表。如果成功，美國製藥公司就可以生產他們在血液稀釋劑產品中使用的肝素，而不是從中國進口。
肝素恐慌可能會促使美國國立衛生研究院批准林哈特最近提出的為期五年、價值500萬美元的聯邦撥款申請，以完成他的研究。“林哈特博士有一個概念驗證，”伊利諾伊州梅伍德洛約拉大學醫學中心特殊凝血實驗室和止血與血栓形成研究專案主任賈韋德·法裡德說。在破解汙染之謎的過程中，法裡德和林哈特進行了諮詢。3月份，醫學中心的透析部門的醫生就FDA的肝素召回事件向他諮詢時，法裡德介入了調查。“他們想知道他們應該怎麼做，並詢問是否有替代藥物，”他說。法裡德要求醫生將所有庫存的肝素都送到他那裡，以便他確定它們是否受到某種汙染。其中大部分都被汙染了。“我們對結果感到驚訝，”他回憶道，“我們很擔心我們的病人。”
合成肝素成功的關鍵因素（至少在初期）：如果它的成本高於豬源肝素（每劑約20美分），醫院、診所和保險提供商是否願意為其支付溢價。百特發言人艾琳·加德納表示，鑑於今天生產少量合成肝素的難度，將需要多年的時間和“驚人”的投資才能使合成肝素成為可行的業務，並補充說她的公司不打算進入合成肝素業務。
儘管如此，林哈特希望有人會對大規模生產他已開始的工作感興趣。“未來肝素將會持續短缺，”他說。“這意味著任何對[美國進口]肝素的摻假，我們都將不得不忍受——或者抓到它。”