本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
本週的兩個案例突顯了圍繞罕見病和孤兒病的一些困難。
首先，17歲的山姆·伯恩斯剛剛死於進行性遺傳病早衰症，這種疾病會導致非常快速和過早的衰老。早衰症影響 400 萬至 800 萬新生兒中的 1 人；世界上只有不到 250 名兒童存活，這使得研究非常困難。
第二個案例是法院下令釋放 15 歲的女孩賈斯蒂娜·佩萊蒂埃，她從波士頓兒童醫院 (BCH) 出院，她已經在那裡住院了將近一整年，違背了她父母的意願。賈斯蒂娜曾在塔夫茨醫院接受線粒體疾病的治療，但 BCH 對診斷結果提出異議。
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為什麼要關心這些不尋常的案例？
基礎科學有時會被忽視，因為它不一定立即轉化為有形的成果。這些罕見疾病使我們深入瞭解基本細胞功能和生物化學，這些知識可能會轉化為臨床實踐。正如美國國立衛生研究院白皮書指出，“線粒體功能在退行性疾病和衰老中起著核心作用，這使得對這種細胞器的理解不僅對原發性線粒體疾病患者很重要，而且對患有更常見疾病的患者也很重要，例如糖尿病、帕金森病和與年齡相關的聽力損失等等。” 同樣，一些人認為早衰症是正常衰老過程的基礎。
讓我們來看看診斷和開發罕見病治療方法中的一些問題。
線粒體疾病
線粒體疾病最早於 1963 年被描述。它們在過去十年中才獲得更深入的認可。在過去的 5 年裡，我在我的培訓或實踐中從未見過它們。即使現在，它們也很少被識別出來。迄今為止，已鑑定出 100 多個基因的突變，據估計，影響 1/5,000。線粒體是細胞內結構，透過氧化磷酸化為我們的細胞提供燃料，在氧化磷酸化中，食物和氧氣轉化為 ATP（三磷酸腺苷），ATP 是維持細胞活動所必需的。我們現在知道，線粒體 DNA（mtDNA 或遺傳物質）的遺傳方式與細胞其餘部分（核 DNA 或 nDNA）的遺傳方式不同，並且由母親遺傳。nDNA 中的突變也會影響線粒體蛋白，並由父母中的任何一方傳播。但由於涉及如此多不同的基因，表現形式差異很大，使得診斷變得困難。
賈斯蒂娜的案例說明了診斷和治療線粒體疾病的一些問題，《波士頓環球報系列》對此進行了很好的描述。首先，她的症狀是多變的。她的父母帶她去看多位醫生，尋求診斷和有效的治療方案。她和她的妹妹都在塔夫茨大學代謝科主任馬克·科爾森醫生的治療下。不幸的是，她的胃腸病學家亞歷杭德羅·弗洛雷斯醫生轉到了 BCH，因此科爾森醫生建議她在生病時去那裡。據報道，BCH 的醫生不僅對線粒體疾病的診斷提出異議，堅持認為她有精神問題，而且不允許科爾森醫生或弗洛雷斯醫生參與賈斯蒂娜的護理，甚至不允許他們提供第二意見。
尋求多個意見被貶低為“看醫生購物”，引發了對孟喬森綜合徵或人為疾病（在本例中由父母製造）的擔憂。由於擔心“醫療虐待兒童”，賈斯蒂娜被置於保護服務部門的照顧之下，並被安置在精神病房，只允許與家人進行非常有限的接觸，並在非常嚴格和有規律的環境中生活。她的一些藥物被停用。經過一場曠日持久的戰鬥，法院下令將賈斯蒂娜從 BCH 釋放，並將她的護理指導權交還給科爾森醫生。
賈斯蒂娜的案例引起了我的注意，因為我曾幫助照顧一位患有線粒體疾病的年輕患者，我將稱她為“羅斯”，因為她是一個非常可愛的人。我正在分享“羅斯的故事”，並已獲得她的許可。
羅斯“在她能記住的範圍內”一直有各種模糊的症狀，包括不耐熱和頭暈。到她十幾歲的時候，她經歷了嚴重的直立性低血壓 (POTS) 和昏厥（暈厥）發作。然後她出現了中風樣發作，伴有長期虛弱和難以康復，以及嚴重的偏頭痛。然而，直到她 18 歲時才診斷出 POTS，而線粒體疾病直到她 19 歲時才成為主要的診斷考慮因素。與此同時，像賈斯蒂娜一樣，她被“指責”患有精神而不是身體問題。
一位外科醫生被請來放置餵食管，他在那次單獨的就診中決定她患有神經性貪食症。對於羅斯來說，這並不奇怪；醫生在一次就診後，甚至在沒有親眼看到的情況下就診斷出她的病情，這種情況一直都在發生。（在她自己的案例中，羅斯在醫生正確診斷出她患有線粒體疾病之前，曾被誤診為幾種精神疾病——延遲了數月）。羅斯接著指出，不僅治療延誤是有害的，“而且它會導致精神痛苦、擔憂和不信任。我遇到的其他每一個線粒體病、POTS 或慢性病患者都發生過這種情況。每一個人。他們都對見新醫生、敞開心扉談論自己的症狀感到某種程度的恐懼，並且不斷擔心這種情況會再次發生。
併發症惡化，出現吞嚥困難和腸道運動障礙，需要多次手術，並最終需要多年的靜脈餵養（高營養）。儘管如此，羅斯仍然儘可能地積極，享受家庭、朋友和學校。
羅斯說：“保險是一場持續的戰鬥。在過去的幾年裡，我們每年自掏腰包支付數千美元。我被拒絕使用可以改善我的動力並幫助我擺脫 TPN 的藥物，這反過來將有助於預防[危及生命的]中心靜脈導管感染/敗血症。情況已有所改善，但只是透過壓力和持續的鬥爭……”
“我曾多次被拒絕住院進行物理和職業治療，包括兩次被該專案開除。有一次我無法獨自走路，這使得我在我那沒有為我設定的多層住宅中處於非常危險的境地。我甚至沒有合適的輪椅，不得不拖著腳走，並且經常從腳上碾過。……我也被拒絕進行進一步的線粒體診斷研究。” 這是因為診斷不太可能改變她病情的進行性惡化。
坦率地說，在照顧羅斯的過程中，我有時懷疑她的保險公司是否希望加速她的死亡以節省開支。
羅斯不得不遠走他鄉接受治療，但現在她有了一支她信任的團隊。“從那以後一切都很好。我的所有醫生都很棒、有愛心、善解人意，並且每天都為我而戰。我的疾病已發展到完全依賴 TPN、慢性呼吸衰竭以及其他器官系統要麼受累要麼惡化的程度。但是，我非常平靜，並且非常感謝我的生命。”
早衰症
即使像早衰症這樣的綜合徵被識別出來，研究也存在巨大的障礙，山姆·伯恩斯的案例就說明了這一點。山姆出生於 1996 年，並在 22 個月大時被診斷出患有早衰症。他的父母斯科特·伯恩斯醫生和萊斯利·戈登醫生都是醫生，他們於 1999 年為了應對他的疾病而成立了早衰症研究基金會 (PRF) 。戈登隨後完成了醫學博士-博士課程，此後一直致力於研究她兒子的疾病，與美國國立衛生研究院及其主任弗朗西斯·柯林斯博士密切合作。
透過這種合作過程，早衰症基金會自那時以來取得了顯著的進展。2002 年，PRF 遺傳學聯合會成立；他們成功地在 10 個月後部分透過開發 PRF 細胞和組織庫，確定了早衰症的基因。這種單基因突變導致一種稱為 Lamin A 的核內膜蛋白異常產生，並且法尼基不能被切割。由此產生的異常蛋白稱為早衰蛋白，會導致持續的法尼基化，或這種蛋白在核緣上的積累。
這導致細胞核變形和發育異常，導致細胞無法正常分裂並導致細胞過早衰老。
令人驚訝的是，PRF 資助並協調了早衰症治療的首次臨床試驗，使用了一種名為洛那法尼的藥物，這是一種法尼基轉移酶抑制劑 (FTI)，它可以抑制這一過程。FTI 已被證明可以預防年輕小鼠的心血管疾病（早衰症兒童的主要死亡原因）並在一定程度上逆轉老年小鼠的疾病。
該試驗包括 28 名兒童——當時世界上 75% 的早衰症患者，包括山姆·伯恩斯。他的母親萊斯利·戈登是宣佈早衰症首個潛在療法的報告的主要作者，一些患者在體重增加、心血管疾病和骨骼疾病方面表現出適度改善。
自那時以來，其他治療靶點正在研究中。一項三重藥物試驗正在進行中，將針對已顯示靶點的藥物結合起來：洛那法尼（FTI 抑制劑、普伐他汀和唑來膦酸，一種雙膦酸鹽。（後兩種藥物已上市多年，分別用於治療膽固醇升高和骨質疏鬆症）。雷帕黴素（西羅莫司）是一種用作免疫抑制劑的大環內酯類抗生素，也在探索中，因為它能從細胞核膜中去除早衰蛋白。
診斷和護理罕見病患者的障礙
這兩個案例說明了家庭在照顧患有罕見病兒童時面臨的一些困難。首先，症狀可能很微妙或不尋常，因此醫生不易識別。我們中的許多人可能在我們職業生涯中從未遇到過確診的疾病患者，因此缺乏向他們學習的機會。
時間和知識的限制也限制了醫生。例如，患有“慢性疲勞”綜合徵的患者非常耗時且難以診斷。他們的主訴根本無法在通常為就診分配的 15-20 分鐘內得到解決。線粒體疾病也是如此，其症狀可能影響各種器官，嚴重程度各不相同，因此症狀也大相徑庭。
同樣，並非所有人都相信某些綜合徵的生理基礎——據報道，賈斯蒂娜的護理以及患有“慢性疲勞”、“慢性萊姆病”或 PANDAS（與鏈球菌相關的兒童自身免疫性神經精神疾病）的人都存在這個問題。
保險對診斷造成了巨大的障礙。障礙可能來自人們缺乏獲得檢測所需的保險範圍。但是，鑑於許多罕見疾病沒有特效療法，保險公司也拒絕進行檢測以進行診斷。
缺乏資金是一個日益嚴重的問題。加拿大廣播公司指出，“在過去五年中，聯邦政府解僱了 2,000 多名科學家，數百個專案和世界著名的研究機構失去了資金。監測煙囪排放、食品檢查、石油洩漏、水質和氣候變化等專案已大幅削減或關閉。” 在美國，國會實施的自動減支最初削減了 5% 的研究支出。自 2003 年以來，美國國立衛生研究院的資金減少了 25%。在去年秋季的一項調查中，1/3 的科學家表示他們已經解僱了研究人員。這不僅僅是一個迫在眉睫的問題，而且可能會摧毀美國的科研，說服有抱負的年輕基礎科學研究人員尋求其他職業。
罕見病研究設計困難
早衰症試驗也說明了設計研究並使其被接受發表的難度。首次試驗因結論不確定而受到批評，儘管一些患者病情有所改善。顯然，不可能聚集大量患者來明確證明療效。也不可能進行隨機對照試驗，因此進行了觀察性研究，將兒童與他們治療前的生長情況和研究進行比較。[注意：將治療與安慰劑進行比較的臨床試驗是不道德的，因為早衰症是一種進行性且普遍致命的疾病，兒童通常在十幾歲出頭時死亡。]
達納-法伯/兒童醫院癌症中心兒科醫學神經腫瘤科主任馬克·基蘭博士指出，像這樣的小型試驗可能也更難被接受發表，他領導了早衰症試驗。這可能是因為它們非傳統的設計，並且因為一些期刊可能對具有直接和廣泛經濟影響的重磅炸彈故事更感興趣。
關於罕見病研究的其他障礙的精彩概述，請點選此處，線粒體疾病請點選此處。
倡導
隨著政府對研究的資助被削減，像早衰症基金會這樣的私人倡導團體承擔了更大的作用。或許，為早衰症獲得資金比為其他一些罕見疾病更容易，因為了解早衰症有助於找到減緩衰老的藥物，具有巨大的商業潛力。擁有像戈登這樣聰明、口齒伶俐、受過良好教育且堅定的積極分子父母是一個巨大的推動力。擁有像山姆這樣的孩子也是如此，他在 2012 年 TEDMED上熱情地向公眾宣傳了他的疾病，當時我和弗朗西斯·柯林斯博士一起聽了他的演講。山姆隨後在TEDxMidAtlantic 2013和《山姆的生活》中分享了他鼓舞人心的生活哲學。在 NPR 的一次採訪中，“山姆說人們應該瞭解他的最重要的事情是他有一個偉大的家庭和一個非常幸福的生活。” 羅斯也會這麼說。
鳴謝
“分子到醫學”橫幅 © 米歇爾·班克斯
柯林斯博士和山姆·伯恩斯的照片來自柯林斯博士對山姆的感人致敬，主任部落格
早衰症的分子基礎 - PLOS 生物學
抑制法尼基化的藥物 - AlbetaPons，維基百科
