想象一下走進一家醫院的急診室，那裡牆壁上裝飾著洗手液，每個表面都經過細緻擦洗，沒有汙染物，卻聞到臭雞蛋的惡臭。儘管這種並置聽起來令人厭惡，但與那種氣味同義的有毒氣體——硫化氫 (H2S)——很可能在未來成為此類場所的固定設施。在過去的十年中，科學家們發現 H2S 實際上對身體的許多過程至關重要，包括控制血壓和調節新陳代謝。我們的研究結果表明，如果能妥善利用這種氣體，除其他益處外，它還可以幫助治療心臟病發作患者，並使創傷受害者在接受手術或輸血之前保持生命。
一絲毒藥
幾個世紀以來，學者們都知道 H2S 對人類的毒性作用。今天，它構成石油和天然氣田井口、沿管道、加工廠和煉油廠的首要職業安全危害。我們的鼻子可以在百萬分之 0.0047 (ppm) 的濃度下檢測到 H2S。在 500 ppm 時，它會損害呼吸。暴露於 800 ppm 五分鐘會導致死亡。然而，矛盾的是，我們需要 H2S 才能生存。
要了解人體如何開始依賴這種惡臭氣體，請翻回大約 2.5 億年前，那時地球上生命的景象非常嚴峻。二疊紀即將結束，有史以來最具破壞性的滅絕事件正在進行中。那時，西伯利亞大規模火山爆發釋放的二氧化碳引發了一系列環境變化，導致世界海洋中的氧氣水平降至危險的低水平，並且根據一種主要的滅絕理論，最終導致了生物大滅絕 [參見彼得·沃德的“來自深海的衝擊”；大眾科學，2006 年 10 月]。
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海洋化學的這種轉變對於需氧或有氧海洋物種來說是個壞訊息。但在低氧條件下，被稱為綠色硫細菌的厭氧生物蓬勃發展。這些細菌的成功使海洋對於大多數剩餘的需氧生物來說更加不適宜居住，因為它們產生了大量的硫化氫。最終，理論認為，海洋中的致命氣體擴散到空氣中，消滅了陸地上的植物和動物。到二疊紀滅絕結束時，95% 的海洋物種和 70% 的陸地物種已經滅絕。
H2S 在人類生理過程中的重要性可能源於那個遙遠的時代。從這場災難中倖存下來的生物是那些能夠耐受，甚至在某些情況下能夠消耗硫化氫的生物，而我們人類也保留了對這種氣體的某些親和力。
順著你的鼻子
硫化氫並不是唯一被發現在人體內發揮作用的有害氣體。在 20 世紀 80 年代，研究人員開始發現證據表明，一氧化氮 (NO)，也稱為氧化氮，是由人體以低濃度產生的，它在人體內充當訊號分子，影響細胞行為。在一項榮獲 1998 年諾貝爾生理學或醫學獎的研究中，證明一氧化氮可以擴張血管、調節免疫系統並在神經元之間傳遞訊號，以及其他功能。一氧化碳 (CO) 是一種無色無味的氣體，通常被稱為“沉默殺手”，也具有類似的效果。
在研究了一氧化碳和一氧化氮之後，我確信人體可能產生並使用其他此類氣體遞質。到 1998 年，我一直在不斷地集思廣益，思考這些氣體可能是什麼。那年夏天，我突然有了一個想法。在忙碌的工作日之後，我回到家，發現家裡有一股難聞的氣味。我最終將氣味來源追溯到一個玻璃櫃，裡面陳列著我家所有的珍寶。氣味是從一個破裂的臭雞蛋散發出來的，那是我大女兒作為學校專案畫的許多復活節彩蛋之一。那時我開始懷疑，這種臭雞蛋氣體，硫化氫，是否也是由我們身體的器官和組織產生的。
事實證明，其他科學家已經表明 H2S 確實存在於人體中。值得注意的是，它在大腦中具有活性，他們推測它可能充當訊號分子或保護劑。它也在血管中產生。然而，由於我對一氧化碳和一氧化氮的研究側重於它們在心血管系統中的作用，所以我決定嘗試找出 H2S 是否是那裡的訊號分子。這是一個很好的起點：一系列實驗揭示了顯著的活性。*
我和我的同事進行的初步測試很快證明了在齧齒動物血管壁中存在少量氣體。由於齧齒動物的生理機能與人類非常相似，因此這一發現意味著人類血管無疑也會產生這種氣體。這一發現令人鼓舞，但為了確定 H2S 對身體功能是否重要，我們將不得不證明的不僅僅是它在血管壁中的存在。*
下一步是弄清楚我們發現的 H2S 是如何產生的。我們決定研究一種名為胱硫醚 γ-裂解酶 (CSE) 的酶，已知它有助於在細菌中產生氣體。之前的研究記錄了肝臟中存在 CSE 蛋白，它在那裡協調幾種含硫氨基酸或蛋白質構建塊的構建。研究人員還在大鼠血管中發現了 CSE 蛋白的信使 RNA，但功能性 CSE 蛋白（與肝臟中的對應物完全相同）是否存在於血管中尚不清楚。果然，我們首次從血管系統中克隆了這種蛋白質，並瞭解到它使用一種名為 L-半胱氨酸的氨基酸來產生 H2S 和另外兩種化合物：銨和丙酮酸。*
現在我們準備好將注意力轉向揭示 H2S 在血管中的作用。由於已證明 NO 可以放鬆血管，我們推斷 H2S 可能具有類似的作用。隨後的實驗證實了這種猜測：當我們將大鼠血管浸泡在 H2S 溶液中時，它們擴張了。*
看起來 H2S 像 NO 一樣，是血壓的調節劑。然而，這種現象的分子機制仍然未知。最終，線索來自我們對從動物血管中提取的單個細胞的研究。我們在 2001 年發表的結果證明令人驚訝。雖然 NO 透過啟用存在於平滑肌細胞中的一種名為鳥苷酸環化酶的酶來放鬆血管壁，但 H2S 透過完全不同的途徑實現了同樣的效果。具體而言，H2S 啟用稱為 KATP 通道的蛋白質，這些通道控制鉀離子流出平滑肌細胞。這種流動產生電流，限制了可以進入細胞的鈣離子數量，這種限制放鬆了肌肉並擴張了血管。
從分離的細胞進展到活體動物，我們給大鼠注射了 H2S 溶液，發現它們的血壓下降了——據推測，這是因為氣體打開了動脈，促進了血液流動。我們有越來越多的證據表明 H2S 可以放鬆血管，從而參與血壓控制。但我們不能確定我們向血管中新增氣體是否真正複製了血管自身產生 H2S 時發生的情況。
為了更好地衡量氣體的效果，在 2003 年，我和我的同事開發了一種基因工程小鼠品系，該品系缺乏 CSE 酶，因此也缺乏在血管中產生 H2S 的能力。在接下來的五年裡，我們與約翰·霍普金斯大學的 Solomon Snyder 和加拿大薩斯喀徹溫大學的 Lingyun Wu 領導的研究團隊合作研究這些所謂的基因敲除小鼠。我們的努力得到了回報，並在 2008 年在科學雜誌上發表了一篇詳細介紹我們發現的論文。隨著轉基因小鼠年齡的增長，它們的血管收縮，並且它們的血壓明顯高於正常水平（透過安裝在尾巴周圍的微型血壓袖帶測量）。然而，當我們給小鼠注射 H2S 時，它們的血壓降低了。
對基因敲除小鼠的研究毫無疑問地確立了硫化氫在心血管系統中起著至關重要的作用。它還闡明瞭一個長期存在的謎團。在關於 NO 的諾貝爾獎研究工作多年後，研究人員已經知道並非所有血管擴張都可以歸因於這種氣體遞質。首先，在基因工程改造為不在內皮細胞（血管壁內層細胞）中產生 NO 的動物中，外周血管（那些不直接通往心臟或從心臟流出的血管）仍然可以放鬆。但是，在沒有 NO 的情況下，是什麼原因導致了這種放鬆呢？
我們的研究表明，神秘因素很可能是 H2S。雖然我們最初表明產生 H2S 的酶 CSE 存在於平滑肌細胞中，但隨後對從小鼠、牛和人體獲得的內皮細胞的研究表明，它們也含有 CSE，而且數量甚至比平滑肌細胞更多。血管放鬆的責任如何在 NO 和 H2S 之間分配仍不清楚，儘管一些證據表明 NO 在大血管中完成大部分工作，而 H2S 在小血管中接管。
一磅治療？
H2S 在心血管系統中產生並有助於控制血壓的發現引起了許多其他研究人員的關注，他們一直在尋找保護心臟免受缺氧損害的新方法，缺氧發生在血凝塊阻止血液將氧氣輸送到心臟時，導致心肌組織死亡（心臟病發作）。2006 年，現在在威爾士卡迪夫大學的 Gary F. Baxter 及其同事報告說，在分離的大鼠心臟中，這些心臟首先用鹽溶液模擬血液供應，然後被剝奪鹽溶液以模擬心臟病發作，在停止鹽溶液供應之前向這些分離的心臟施用 H2S 可以減少心肌損傷的程度。埃默裡大學的 David Lefer 在第二年表明，基因工程改造為在心臟中產生更多 H2S 的小鼠能夠更好地耐受由血凝塊引起的缺氧，並且更能抵抗在血液流動在一段時間的剝奪後恢復到組織時經常發生的損傷（這種情況稱為再灌注損傷）。
諸如此類的發現表明，H2S 可用於預防或治療人類的高血壓、心臟病發作和中風。但這種氣體放鬆血管的能力意味著其潛在應用也擴充套件到其他血管問題，包括勃起功能障礙。陰莖勃起是透過血管擴張來維持的。事實上，偉哥透過延長 NO 在陰莖中的作用來起作用，NO 在陰莖中起到放鬆血管的作用，從而增強血液流動。研究表明，H2S 可以產生相同的效果，儘管還需要更多的工作來確定其在人類陰莖組織中的確切作用。（一氧化碳也在陰莖中產生，儘管它促進射精，而不是勃起。）
H2S 不僅限於心血管系統。它也在神經系統中產生，但不是透過 CSE，而是透過一種稱為胱硫醚 β 合酶的酶。這種氣體在那裡究竟做什麼尚不確定。一些研究表明它是一種神經調節劑，使神經迴路對刺激的反應更強或更弱。它可能參與一種稱為長時程增強的過程，該過程促進細胞通訊，並可能因此促進學習和記憶。此外，已證明該氣體可以增加神經元細胞中抗氧化劑谷胱甘肽的水平，這表明它可以保護這些細胞免受壓力。它也可能幫助身體感知疼痛，以便身體能夠做出相應的反應。
此外，這種氣體似乎有助於調節新陳代謝——管理身體能量使用和合成的化學過程。在華盛頓大學的 Mark B. Roth 及其同事進行的一系列令人震驚的實驗中，他們向小鼠施用低濃度的 H2S 以降低新陳代謝，從而延緩某些疾病的進展。動物的心率立即下降了一半，使它們進入假死狀態，在這種狀態下，新陳代謝減慢到它們能夠僅靠吸入 H2S 和氧氣的“飲食”生存，而沒有明顯的負面影響。在“H2S 冬眠”期間，身體似乎維持著基本的新陳代謝，保護重要器官免受損害，直到能量供應水平恢復正常。在停止吸入 H2S 後 30 分鐘內，動物恢復了它們通常的代謝率 [參見馬克·B·羅斯和託德·尼斯特爾的“在假死狀態中爭取時間”；大眾科學，2005 年 6 月]。
如果證明對人類有效且安全，H2S 冬眠可能是急診醫學的福音。在車禍現場或心臟病發作的人吸入 H2S 可能會爭取到將患者成功運送到醫院接受救生治療所需的時間。H2S 也可能使患者在假死狀態下保持生命，直到獲得所需的器官（這種氣體也可能使捐贈的器官保持更長時間的活力）。此外，戰區和自然災害區可以從 H2S 療法的可用性中受益，這可以緩解對輸血的需求，直到獲得足夠的血液供應。2008 年，羅斯及其同事報告說，在失血 60% 後吸入 H2S 的大鼠比未接受治療的大鼠表現要好得多，只有 25% 的治療大鼠死於創傷，而未治療的大鼠為 75%。
謹慎樂觀
然而，並非所有 H2S 接觸的東西都會變成金子。例如，關於這種氣體是會加劇還是減輕炎症，目前尚無定論。我和其他地方的實驗室的研究表明，這種氣體是 1 型糖尿病的關鍵因素，1 型糖尿病通常發生在兒童時期，使人們依賴胰島素注射才能生存。H2S 在胰腺中產生胰島素的細胞（稱為 β 細胞）等部位產生。在患有 1 型糖尿病的動物中，這些細胞中 H2S 的產生異常高。這種過量的氣體具有兩種不良影響。首先，它殺死了大量 β 細胞，導致留下的 β 細胞太少，無法產生身體分解葡萄糖獲取能量所需的胰島素。其次，它阻礙了胰島素從剩餘的 β 細胞中釋放出來。換句話說，H2S 可能是導致 1 型糖尿病病例中血液中胰島素水平不足的部分原因。
此外，在齧齒動物和大鼠中記錄的 H2S 的一些積極作用尚未在較大的哺乳動物中複製。例如，在法國研究小組 2007 年進行的一項研究中，給予該氣體的綿羊並沒有像齧齒動物那樣進入準冬眠狀態。在另一項研究中，接受 H2S 的仔豬的新陳代謝率反而有所增加，而不是降低。
H2S 冬眠（如果可以誘導）是否會損害大腦功能也不清楚。雖然實驗室評估未在接受治療的動物中檢測到此類功能障礙，但大腦功能的變化在實驗動物中很難檢測到。H2S 冬眠是否可以在保持關鍵大腦功能（例如記憶力和推理能力）的同時暫停生命，仍有待觀察。
儘管如此，H2S 的巨大治療潛力已引起製藥行業的極大興趣。已經有多家公司正在開發旨在向人體輸送劑量 H2S 的產品。例如，義大利的 CTG Pharma 公司已經開發出各種非甾體抗炎藥 (NSAID) 和 H2S 的混合物。動物實驗表明，這些藥物可有效治療神經元和胃腸道炎症、勃起功能障礙、心臟病發作以及血管結構的病理變化。與此同時，由羅斯共同創立的總部位於新澤西州的 Ikaria 公司最近啟動了針對心臟病發作或正在接受心臟或肺部手術的人的注射型 H2S 的 II 期或有效性試驗。
儘管人們天生傾向於避免接觸 H2S，但過去十年的研究清楚地表明，這種氣體在心臟健康以及可能在大腦和其他器官的健康中起著至關重要的作用。它可能還以我們尚未確定的其他方式發揮作用。這些突破將指導生理學家發展對人類健康分子基礎的新概念。關於硫化氫的持續研究還很年輕，但看起來很有可能最終會為迄今為止仍無法治癒的某些疾病帶來治療方法。
*澄清（2010 年 5 月 17 日）：帶星號的段落已由作者在本文發表於雜誌後進行了編輯和改寫，目的是消除他給人留下他是第一個發現硫化氫是由人體制造和使用的科學家的印象。