想象一下，您是一位醫生，正在治療一位病人，自從四年前他不小心踩下路沿扭傷腳踝後，就一直處於幾乎持續的疼痛中。物理療法只能短暫地減輕他的痛苦。止痛藥的效果也不太好，而最有效的藥物又使您的病人感到疲憊和便秘。他現在很沮喪，睡眠質量差，注意力難以集中。在您與他交談時，您意識到他的思維似乎也受到了影響。您的檢查證實，最初的損傷已經癒合。只剩下疼痛及其後果——而您幫助這位男士的選擇正變得越來越少。
這種情況每天都在世界各地的醫生診室中上演。全世界有 15% 到 20% 的成年人患有持續性或慢性疼痛。世界衛生組織進行的調查顯示，在患上慢性疼痛疾病的初級保健患者中，有一半人在一年內未能康復。這種持續不斷的痛苦的常見原因包括身體創傷、關節炎、癌症以及糖尿病等可能損害神經的代謝疾病。然而，在許多情況下，疼痛的根源仍然神秘莫測。
的確，儘管數十年來對疼痛生物學以及疼痛如何被感知進行了深入研究，但慢性疼痛及其治療仍然存在許多謎團。沒有人確切知道為什麼有些損傷，即使是輕微的損傷，也會導致持續性疼痛，或者為什麼疼痛會發生在某些人身上而不是另一些人身上。儘管如此，研究人員正在查明神經元中導致持續性疼痛的明顯變化。特別是，他們記錄了身體疼痛網路各個層面的神經元異常興奮性。例如，在脊髓中，一些細胞在經歷了一種類似於大腦形成長期記憶過程中發生的分子“學習”後，會異常放大疼痛訊號。
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慢性疼痛比急性疼痛更令人情緒化——急性疼痛來得快，但持續時間相對較短。慢性疼痛狀態下，控制感覺和複雜思維的大腦區域發生變化，這可能有助於解釋一些不必要的心理和認知問題，從抑鬱症到注意力缺陷，這些問題有時會在多年痛苦後出現。研究人員甚至發現，慢性疼痛可能是一種神經退行性疾病，會影響大腦中處理注意力、記憶和決策的部分。更深入地理解這些過程可能會帶來新的治療方法，從而緩解全世界數百萬人的長期慢性疼痛。
不適的疾病
我們使用稱為傷害感受器的特殊感覺神經元來感知疼痛；這些細胞延伸到身體的大部分割槽域，它們的纖維與其他感覺神經元一起，在構成周圍神經的大束中延伸。傷害感受器通常選擇性地對強烈的刺激做出反應，例如壓力、熱或冷。然後，它們將資訊傳送到脊髓中的神經元，脊髓中的神經元又將潛在或真實的組織損傷的神經元指示傳遞到大腦中發生疼痛感知的中心。這種疼痛通路的啟用對於反射性和協調性的保護性反應至關重要，以便逃避可能損害身體的東西，例如叮咬的昆蟲或滾燙的爐子。檢測我們可能遭受傷害的情況是我們神經系統的一項至關重要的保護功能。
但是，我們因日常生活而經歷的保護性疼痛與導致患者尋求醫療護理的疼痛截然不同。疼痛傳遞通路不會僅在存在強烈且可能造成損害的刺激時才變得活躍，而是在對關節運動、輕觸或其他通常無害的行為做出反應時，可能病態地變得興奮——這種現象稱為異痛症。在一些患者中，穿衣服、淋浴或在微風習習的日子裡散步都是非常痛苦的，因為織物、水或風在他們的皮膚上異常地刺激了疼痛通路。
在其他情況下，疼痛可能在沒有任何明顯原因的情況下自發發生。例如，因糖尿病而遭受神經損傷的患者，即使只是安靜地坐在椅子上，也可能會感到劇烈的灼痛。
與普通的疼痛資訊不同，自發性疼痛和輕微刺激產生的疼痛並不表示組織即將受到損害，也不提供生存優勢。在這些條件下產生的疼痛反映了疼痛通路中的病理變化，並且本身就是一種疾病。
過度興奮
在 20 世紀 80 年代早期，研究人員開始瞭解這種病理性疼痛的來源。倫敦大學學院和哈佛大學的神經科學家克利福德·伍爾夫及其同事對大鼠進行的研究表明，例如，在大鼠爪子受傷後，來自皮膚附近的傷害感受器的神經元訊號傳到脊髓中的神經元時會被放大，很像調高 iPod 的音量。這些改變的神經元對組織損傷性輸入釋放出誇張的反應；此外，它們變得更容易興奮，對通常過於輕微或微弱而無法產生反應的刺激做出反應。
身體為應對損傷而產生的激素或炎症分子可能會使傷害感受器敏感化，使其更易衝動，這種變化可能會引發慢性疼痛和對輕微刺激異常敏感的發展。（這些分子也解釋了人們在舉重一天後正常運動時可能感到的痠痛，這種活動可能導致輕微的肌肉損傷。）慢性疼痛通常始於周圍神經受損，這使得該神經（一些纖維是傷害感受器的纖維束）和鄰近神經更容易興奮。與受傷神經相互交織的未受傷神經內的過度興奮性可能是原始損傷消失後疼痛持續存在的首要原因，因為許多受損神經會退化。
除了變得更容易興奮之外，受傷的神經元有時也可能開始自發地發出訊號。創傷、糖尿病和癌症等疾病、藥物治療或過度使用酒精等娛樂性藥物對周圍神經的損傷可能會在受損神經中引發這種持續不斷的放電或異位活動。然後，這些神經為疼痛傳遞通路的其餘部分提供持續的輸入，這一過程被認為是自發性疼痛的驅動因素。通常，即使在損傷癒合後，導致疼痛的頑固訊號仍然存在很長時間。
近年來，研究人員揭示了這種低水平異位活動的分子基礎。電壓門控鈉通道——在電壓變化時將鈉離子匯入細胞的蛋白質——位於這些神經元的膜上，對於它們傳遞電資訊的能力至關重要；它們的丰度和活性——例如，它們開啟和關閉的頻率——在神經元的敏感性或興奮性中起著重要作用。最新的資料表明，在慢性疼痛狀態下，這些通道聚集在它們最重要的位置，即皮膚附近和整個神經的神經元末梢，最有可能使神經元對輸入更加敏感。
例如，在 2003 年的一項研究中，我們中的一位（Porreca）及其同事使用熒光分子來視覺化大鼠周圍神經細胞中的一種名為 Nav1.8 的鈉通道，這些大鼠患有導致慢性疼痛的神經損傷。我們看到神經膜經歷了“重塑”，因此 Nav1.8 通道在損傷附近積聚。這項研究表明，損傷促使神經細胞將大量這些蛋白質從脊髓附近的神經元細胞體向外運送到神經末梢。這種重新分佈似乎對於神經病理性疼痛的體驗至關重要，因為阻止細胞產生這種鈉通道會使大鼠的疼痛消失，它們的正常行為也證明了這一點。神經科學家還在對神經損傷導致持續性疼痛的患者進行的研究中，發現了支援人類組織中鈉通道類似運輸的證據。
其他研究人員一直在研究脊髓背角中慢性疼痛的基礎，周圍疼痛纖維在那裡終止。1999 年，當時在明尼蘇達大學的神經科學家帕特里克·W·曼蒂及其同事發現，這些背角神經元的一個子集——僅佔該區域細胞的 1% 到 3%——是慢性疼痛的主要罪魁禍首。他們使用特洛伊木馬策略，將毒素化學偶聯到神經遞質（一種神經訊號物質）上，這樣，當神經遞質與其在另一個細胞上的受體結合時，受體-遞質複合物就充當化學“手術刀”，刪除（殺死）受體細胞。如果沒有這些背角神經元，大鼠在區域性炎症或神經損傷後，就不會表現出慢性疼痛的跡象——而仍然擁有這些神經元的大鼠則會受到這些症狀的困擾。然而，消除這一神經元子集並沒有影響普通的疼痛感知，這意味著這些細胞主要與病理性不適有關。
但是，當疼痛變成慢性時，這些脊髓神經元中會發生什麼？最近的資料暗示，它們經歷了一個稱為長時程增強（LTP）的過程，這是一種兩個神經元之間通訊的持久改善，也是大腦中某些型別記憶形成的基礎。儘管大腦中的 LTP 通常需要高頻輸入，即 100 赫茲或更高，但在 2006 年的一項研究中，維也納醫科大學的神經生理學家于爾根·桑德庫勒及其同事證明，來自大鼠受傷周圍神經的低頻刺激會導致一些背角神經元中的 LTP。在 LTP 中，來自一個神經元的輸入會導致受體細胞中更高的反應，這種效應應該使脊髓細胞能夠放大傳入的疼痛訊號。正如 LTP 代表大腦細胞中記憶儲存的分子機制一樣，它可能也是脊髓神經元維持慢性疼痛狀態能力的基礎。
起源於大腦並向下延伸到脊髓的神經迴路也會深刻地影響傳入的疼痛訊號和由此產生的疼痛體驗。在這個迴路中，中腦導水管周圍灰質區域的細胞接收來自大腦外層（皮層）各個區域以及內部區域（如杏仁核和下丘腦）的輸入。然後，這個中腦區域將資訊傳遞到腦幹中的延髓腹內側部（RVM），即大腦與脊髓連線的下部。這個迴路的啟用介導了在創傷、強烈壓力或興奮期間發生的對疼痛的強大抑制。
當急性損傷引起的疼痛持續存在時，同一個迴路，特別是 RVM，也起著重要作用。我們實驗室的工作表明，當齧齒動物的神經受傷時，RVM 中的一組特定細胞會發出訊號，放大而不是減少傳入的疼痛訊號，併為慢性疼痛的發生奠定基礎。例如，在 2001 年，由 Porreca 領導的一個團隊使用了基於毒素的特洛伊木馬策略，有選擇地切除了大鼠中的這些 RVM 神經元。如果沒有這些細胞，大鼠在神經損傷後仍然會在後爪中出現病理性疼痛，但這種疼痛是短暫的，這表明 RVM 蘊藏著維持慢性疼痛的關鍵“開關”。
在 2008 年一項重要的研究中，牛津大學的神經科學家艾琳·特雷西及其同事發現，人體志願者腦幹區域的神經活動與類似於慢性疼痛患者的疼痛症狀持續時間（由暴露於辣椒素化合物引起）相平行。目前的證據表明，來自受傷神經的異位輸入可能會改變這些 RVM 細胞，從而使它們向脊髓傳遞的資訊促進而不是抑制傳入的疼痛訊號。
痛苦的感覺
除了操作疼痛控制迴路外，大腦的疼痛處理區域還會解釋來自脊髓和其他大腦區域的輸入，以產生對不適的整體印象。這種解釋取決於環境以及一個人的過去經歷、注意力和情緒等心理因素 [參見“疼痛心理學。”] 為此，疼痛不僅刺激大腦的感覺區域，而且還強烈啟用大腦中與情緒相關的區域，例如前扣帶皮層（ACC），一個控制疼痛情緒方面的區域，以及杏仁核，它介導恐懼和其他感覺。這些區域——是大腦中所謂的疼痛軸的一部分——在慢性疼痛狀態下可能會變得過度活躍，並且反過來，可能在增強這些患者對刺激的反應中起重要作用。
各種已知的慢性疼痛觸發因素似乎尤其會改變 ACC。周圍神經損傷和慢性炎症會促使 ACC 中的神經重組。此外，根據人體影像學研究，情緒、期望和催眠暗示等心理因素可以調節 ACC 中的疼痛反應 [參見 Michael R. Nash 和 Grant Benham 的“催眠的真相與炒作”；大眾科學 MIND，2005 年 6 月]。因此，ACC 可能會將感覺輸入與情緒狀態整合起來，並可能部分地支撐一些與慢性疼痛相關的“情感”障礙，例如抑鬱症、睡眠障礙和疼痛災難化，這是一種患者預期和害怕疼痛會變得劇烈且無法控制的情況。（神經科學家已經表明，疼痛災難化專門啟用 ACC。）ACC 和一般疼痛軸的參與也可能有助於解釋抑鬱症和創傷後應激障礙等疾病患者中常見的疼痛發生。
過度活躍的疼痛軸不僅會增加疼痛強度，還會增強體驗的厭惡性。因此，慢性疼痛可能反映了從以痛苦的感覺資訊為主導的自下而上的狀態，轉變為以情緒和認知評估控制疼痛行為的自上而下的狀態。
某些認知缺陷也可能是慢性疼痛給患者帶來的損失造成的。2004 年，西北大學範伯格醫學院的神經科學家 A. Vania Apkarian 及其同事證明，患有慢性背痛或複雜區域疼痛綜合徵（一種可能在創傷後發展的使人衰弱的疾病）的個體，在做出決策時，準確評估風險和回報的能力下降。所有患者都參加了愛荷華賭博任務，這是一種紙牌遊戲，玩家在“壞”牌組（產生高額即時收益但未來損失巨大）和“好”牌組（產生較低即時收益但之後損失最小）之間做出選擇。無痛參與者比疼痛患者更頻繁地從好牌組中選擇牌——這是最有利可圖的策略。患者也往往反覆無常，經常在牌組之間切換，這表明伴隨持續性痛苦狀態的不愉快情緒可能會干擾其他情況下的判斷，例如在賭博遊戲中權衡選擇。
在最近的國際疼痛會議上展示的工作中，德克薩斯大學醫學分部的神經科學家 Volker Neugebauer 和葡萄牙波爾圖大學的 Vasco Galhardo 表明，患有關節炎的大鼠也表現出類似的損傷。在“高風險”食物分配杆（在 10 次訪問中 3 次產生 3 個食物顆粒）和“低風險”杆（在 10 次訪問中 8 次承諾 1 個顆粒）之間進行選擇時，患有關節炎的大鼠隨著時間的推移，逐漸偏愛高風險杆（在 10 次訪問中有 7 次冒著捱餓的風險），而正常大鼠更持續地選擇低風險杆（在 10 次訪問中僅錯過 2 次零食）。在這項研究中，研究人員將大腦中的變化與不適當的風險評估聯絡起來：連線杏仁核到前額葉皮層（一個控制更高認知功能的區域，包括注意力、決策和工作記憶）的神經迴路內的化學訊號改變，發生在患有關節炎的大鼠身上。
Neugebauer 及其同事之前的研究表明，大鼠的慢性實驗性疼痛會導致進入所謂的傷害性杏仁核（杏仁核中控制疼痛的部分）的神經訊號放大。然後，這種增強的輸入會放大傷害性杏仁核發送到前額葉皮層的資訊——本質上是抑制性的。前額葉皮層抑制的增加可能會損害動物（或人類）在做出重要決策時準確評估選擇風險的能力。
更明顯的大腦變化可能是慢性疼痛患者其他型別的認知能力下降的基礎，其中包括思維混亂和注意力難以集中。2004 年，Apkarian 及其同事報告稱，長期背痛患者的前額葉皮層萎縮。這些患者的大腦體積減小與疼痛持續時間成正比，但大致相當於 10 到 20 年的衰老。從那時起，其他研究團隊已經揭示了初步證據，表明一些患有其他持續性疼痛疾病的患者的大腦可能發生萎縮。這些結果暗示，疼痛實際上可能是一種神經退行性疾病，導致前額葉皮層以及可能的大腦其他認知區域的重塑。
沒有人確切知道慢性疼痛如何導致神經退行性變，但我們現在知道的表徵慢性疼痛的神經元興奮性增加可能提供了一個線索。這種興奮性通常會導致神經遞質穀氨酸的過度釋放，而已知大量穀氨酸對神經元有毒。然而，在這一點上，穀氨酸的解釋純粹是推測性的，研究人員正在積極研究這種神經退行性變的各種可能的分子原因。
鎮靜神經
最近對疼痛為何會變成慢性的謎團的深入瞭解，可能會指向新的療法。醫學研究人員正試圖阻止身體疼痛網路各個階段的神經元訊號放大。一些當前和新興的藥物旨在對抗傷害感受器的異常啟用。其中一些療法充當“海綿”，吸收被認為會增強這些疼痛傳遞神經元興奮性的炎症蛋白或神經生長因子。其他針對神經元過度興奮性的化合物包括鈉通道阻滯劑和酶（如產生活性神經遞質的硝酸氧化物合酶）的抑制劑。
未來，新的鎮痛藥可能會針對脊髓背角中曼蒂（現在在亞利桑那大學）及其團隊與慢性疼痛相關的細胞亞群，或 RVM 中的類似細胞。更好地理解 ACC 在慢性疼痛中的作用可能會帶來新的治療策略，從而改善疼痛及其心理後果。理想情況下，這些抗放大療法不僅可以減輕患者的痛苦，還可以預防伴隨極端形式慢性疼痛的結構性腦部變化和可能的神經退行性變。也就是說，最好的治療方法不僅可以減輕症狀，還可以逆轉疾病程序。
藥物治療可能只是最終結束頑固性疼痛策略的一部分。先進的診斷技術可能有助於確定持續性疼痛的根本原因。一些研究人員正在嘗試識別慢性疼痛的“生物標誌物”或分子跡象，他們可以在血液或組織樣本中找到這些標誌物，從而能夠早期檢測和治療神經系統中指示慢性疼痛的異常變化。這項技術還可以指出最有可能在個體中起作用的療法。
對於長期存在問題的患者，醫生可能希望開出行為療法，以解決疼痛帶來的任何情緒和認知後遺症。例如，可能會建議患者用保持頭腦清醒的策略（包括智力挑戰，如解謎題和體育鍛煉）來補充藥物治療。這種對頑固性疼痛及其後果的多管齊下的攻擊，最終應該為受害者提供更大的希望。
注：本文最初印刷時的標題為“當疼痛持續”。