半個世紀前,46個國家的數千名孕婦服用了一種治療晨吐的藥物,後來發現這種藥物會導致發育中胎兒的嚴重畸形。在全球範圍內,大約有10,000名受影響的兒童,被稱為“沙利度胺寶寶”,出生時患有多種缺陷,包括特徵性的上肢縮短(一種稱為海豹肢症的疾病,希臘語意為“海豹肢”),之後該藥物於1961年在市場上銷售四年後被停用。
最近,沙利度胺又捲土重來。在20世紀90年代,美國食品和藥物管理局批准其用於治療多發性骨髓瘤(一種影響漿細胞的癌症)和麻風病的併發症。該藥物具有強大的抗炎和抗血管生成(形成血管)作用,儘管其副作用令人不快,但它在治療上仍具有吸引力。(顯然,不建議可能懷孕的婦女使用。)據Adis R&D Insight(一個線上藥物開發資料庫)稱,目前正在對沙利度胺進行30多種疾病的試驗,包括關節炎、乳腺癌和肌萎縮性脊髓側索硬化症。但該藥物如何起作用的細節仍不清楚。
發表在3月12日出版的《科學》雜誌上的一項新研究確定了沙利度胺致畸性(導致胎兒畸形的潛力)的一個主要靶點——一種名為谷氨醯胺酶的蛋白質。東京工業大學的伊藤匠及其同事使用斑馬魚和小雞胚胎表明,沙利度胺與谷氨醯胺酶結合,導致斑馬魚胸鰭畸形,小雞前肢完全缺失。研究人員得出結論,沙利度胺透過抑制谷氨醯胺酶的功能發揮這些作用,因為基因誘導的谷氨醯胺酶過度產生阻止了畸形的發生。谷氨醯胺酶的正常功能尚不清楚,但編碼它的基因突變與輕度智力遲鈍有關。
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之前的研究表明,沙利度胺對炎症、血管形成和細胞應激的治療作用可能部分是其致畸性的原因,這意味著消除其毒副作用也可能會降低其療效。但關於沙利度胺的直接分子靶點鮮有報道。伊藤及其同事希望,將谷氨醯胺酶確定為沙利度胺致畸性的靶點,將有助於快速篩選類似、更安全的替代品。他們報告說:“由於沙利度胺現在用於治療多發性骨髓瘤和麻風病,因此確定其直接靶點可能有助於合理設計更有效的沙利度胺衍生物,而不會產生致畸活性。”
一種安全的沙利度胺替代品將受到歡迎。儘管FDA已批准有限使用沙利度胺,但世界衛生組織(WHO)不推薦使用,理由是擔心缺乏有效的監督和濫用藥物。該組織網站稱:“今天,每年仍有一些沙利度胺寶寶出生,這反映出監管不足和在缺乏充分監督的情況下廣泛使用。”在前世衛組織全球麻風病規劃小組負責人維傑庫馬爾·帕尼卡爾的一份相關報告中寫道:“必須強調的是,沙利度胺的任何潛在益處都必須與已知的毒性以及隨之而來的倫理和法律限制相權衡。”