珍妮特·羅利注意到她的顯微鏡所顯示的、發光的染色體有些奇怪之處。那是1970年代早期，所謂的“癌症戰爭”的最初幾年，她正在使用一種新的染色技術來檢查慢性粒細胞白血病 (CML) 患者的細胞，這是一種幾乎總是致命的血癌。這項技術突出了染色體內的條帶，她可以看到 9 號染色體的末端多出了一段。這段片段的大小几乎與十年前其他研究人員檢測到的 22 號染色體“缺失”的部分相同。在羅利看來，這似乎是這兩條染色體的尖端互換了位置，或者發生了易位。在接下來的幾年裡，她在不同形式的白血病中又發現了兩例染色體易位。這些發現永遠改變了科學家對癌症的看法。
白血病中染色體的改組確立了斷裂、錯亂和混亂的基因會導致癌症。基因密碼詳細說明了細胞何時應該生長、分裂並最終死亡。癌症是一種資訊誤傳疾病——細胞無視規則，不顧多個分子訊號告訴它們停止生長，並侵入其他組織，因為它們不再響應生物資訊來保持原位甚至自我摧毀。在過去的四十年裡，科學家們已經識別出數千個基因錯誤，這些錯誤要麼會導致癌症，要麼會增加患癌症的風險。這些錯誤的影響有時是巨大的——基因變異BRCA1和BRCA2可以將女性一生中患乳腺癌的風險從12% 提高到 60%。有些錯誤只在癌細胞本身中發現；其他變化可以代代相傳。後者是可能遺傳下來並增加患癌症風險的錯誤——這就是遺傳基因風險，或者說是有疾病家族史的人可能想要更早或更頻繁地接受檢查的原因。
隨著研究人員發現更多基因錯誤並深入研究人類基因組，就有可能確定遺傳基因風險帶來的確切機率。如果臨床醫生可以掃描健康人的基因，尋找解釋他們患癌症機率的變異，那麼他們也許可以在疾病成為問題之前預防或及早發現疾病：對著這個小瓶吐口水，醫生就會告訴你 20 年後你會得什麼病。
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儘管 DNA 測序技術的成本直線下降，但大部分資訊仍然是一堆字母湯。科學可以弄清楚一個人有哪些基因變異和標記，但他們無法準確地說明這對他的健康意味著什麼。研究人員需要數年時間才能理清癌症的遺傳學。即使是被譽為重大進展的巨大進步，也只能回答少數問題，並提出更多問題。
今年春天，一項大規模的國際合作使已知與乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌風險相關的基因區域數量增加了一倍。遺傳標記是研究人員可以追蹤的標誌，以便更好地瞭解這些癌症的生物學特性。在 74 個新識別的標記中，只有少數幾個是多種癌症型別共有的，這突顯了癌症的複雜性。然而，這些發現究竟如何為公共衛生建議提供資訊仍有待發現。每個標記都與風險的微小修改有關，但這些影響會累積起來。這些發現可能導致更準確的癌症篩查，並暗示在癌症變得具有侵襲性之前將其捕獲的方法。然而，只有進一步的研究才能揭示在哪些風險百分比之間劃清界限，告訴患者“不用擔心”或“現在就去檢查”。
大量資料
新工作中令人印象深刻的命中數量源於研究工作的規模：全球 160 個機構分析了超過 20 萬個人的基因序列庫。這項國際專案被稱為癌症基因-環境合作研究 (COGS)。為了找到數十個新的癌症風險區域，研究人員梳理了彙集的遺傳資訊，尋找稱為單核苷酸多型性 (SNP) 的變異。SNP 是 DNA 程式碼中單個字母的變化，很可能是在基因複製過程中作為“錯別字”引入的。如果這種變化發生在基因內部，它會影響蛋白質的結構。如果它落在調節基因的 DNA 片段內，它會影響細胞產生的蛋白質數量。
COGS 研究人員將 211,000 個感興趣的 SNP（之前在其他研究中已確定）放在一個定製的 DNA 陣列上，該陣列看起來有點像計算機晶片。然後，他們使用該晶片掃描彙集的遺傳資訊，以尋找患癌症的人和未患癌症的人之間的差異。如果某個特定的 SNP 在患癌症的人群中更頻繁地出現，那麼該 SNP 可能與該癌症的風險增加有關。
癌症團隊鑑定出的大多數 SNP 都是三種癌症中的一種特有的，但有 17 個是所有三種癌症共有的風險因素。新的 SNP 與 75 個先前已知的標記相結合，解釋了這些癌症遺傳基因風險的比例：乳腺癌 28%，卵巢癌 4%，前列腺癌 30%。這項研究以13 篇論文的合集形式於 4 月發表在《自然遺傳學》、 《自然通訊》、 《公共科學圖書館·遺傳學》、 《美國人類遺傳學雜誌》和《人類分子遺傳學》（《大眾科學》是自然出版集團的一部分）上。
比較基因組以發現感興趣的 SNP 是研究人員深入挖掘以尋找複雜疾病遺傳基礎的一種方法。“我們得到一些小片段，然後將它們拼湊在一起，”美國國家癌症研究所轉化基因組學實驗室主任斯蒂芬·查諾克說。查諾克參與了多項新研究。癌症等複雜疾病源於許多基因變異，這些變異都會導致該疾病。這些研究正在幫助研究人員填寫有風險的遺傳標記列表。“正在出現的是不同疾病複雜的遺傳結構，”他說。
追蹤跡象
羅利的染色體互換最終引導研究人員找到了一種治療 CML 的方法。現在患者可以服用一種藥物，這種藥物會干擾對癌症發展至關重要的過程。這種藥物名為伊馬替尼（在美國首次以格列衛的商品名上市），通常可以使患者獲得正常的預期壽命，且副作用極小。很少有癌症治療方法達到如此高的標準，但研究人員仍在基因組中梳理癌症的指紋，尋找可能阻止該疾病的線索。
事實上，COGS 的發現為未來的研究提供了指路牌。例如，與前列腺癌風險相關的一些 SNP 落在對細胞與表面結合很重要的基因內。該表面可能是另一個細胞，以促進通訊或形成病原體無法透過的屏障。細胞-細胞粘附對於免疫反應很重要，也與腫瘤轉移有關——腫瘤細胞使用細胞粘附粘附到體內的新位置。瞭解細胞-細胞粘附的機制可能為新的治療方法提供見解。
在許多區域，SNP 與多種癌症叢集有關。“在某些情況下，我們開始理解這是為什麼，”劍橋大學教授、主要乳腺癌論文的第一作者道格·伊士頓在論文發表前的新聞釋出會上說。COGS 論文之一重點關注一個有助於控制端粒長度的基因區域，端粒是 DNA 鏈末端的保護帽。所謂的 TERT 基因座包含與乳腺癌和卵巢癌風險相關的 SNP，使其成為進一步研究的主要候選物件。
國際癌症團隊的下一步是一項更大的研究，使用 Illumina, Inc.* 製造的新晶片 OncoChip。他們計劃篩選 60 萬個感興趣的 SNP，看看它們是否與五種惡性腫瘤有關——卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌以及結直腸癌和肺癌。更大的數字將為研究人員提供更多的統計能力來發現不太常見的基因變異。此外，研究人員還將繪製已發現的變異圖譜，以找出涉及哪些基因和生化途徑。安大略省癌症研究所科學家、多倫多大學助理教授馬蒂厄·盧皮安（他未參與 COGS）表示，基因功能研究對於表徵癌症生物學至關重要。“現在我們可以繼續前進，瞭解為什麼這些基因缺陷會促進癌症，”他說。
權衡風險
遺傳標記可能會帶來更好的治療方法，但研究人員也希望在癌症開始之前就發現它。
臨床醫生已經使用癌症風險計算器，根據生活方式選擇、環境和家族史將人群分為高風險和低風險類別。新的 SNP 可能是額外的指標，可以使分層更準確、更有效。高風險人群可以獲得有針對性的建議，以避免危險行為，或者是否需要進行某種癌症的篩查。
目前，癌症篩查充斥著大量的假陽性，這意味著沒有患癌症的人被告知他們呈陽性。此類結果導致了不必要甚至危險的手術——更不用說那些認為自己患有潛在致命疾病的人所感受到的焦慮了。例如，在三年多的時間裡，對 68,436 人進行前列腺癌、肺癌、結直腸癌和卵巢癌篩查，至少 60% 的男性和 49% 的女性出現了一次假陽性。另一項研究發現，假陽性後的後續手術（例如活組織檢查）平均花費女性 1,024 美元，男性 1,171 美元。倫敦癌症研究所腫瘤遺傳學教授、主要前列腺癌論文的主要研究人員之一羅斯·伊爾斯說，挑戰在於弄清楚在哪裡劃定高風險的界限。“我們可以進行測試並給出風險概況，但我們不知道當您獲得資訊後應該做什麼，”她說。對患者的遺傳風險標記進行回顧性分析的研究可以揭示界線應該落在哪裡，以及哪些干預措施最有效。
“我們還沒有達到能夠預測個人風險的地步，”俄勒岡健康與科學大學騎士癌症研究所教授喬·格雷說，他沒有參與 COGS 研究。他對風險因素的更透徹理解和更好的癌症篩查可能會帶來一個未來，醫生可以“預防人們患上我們不知道如何治療的癌症，”他說。
關於不同基因變異如何導致疾病風險的更多資訊，可以幫助完善高風險人群的定義。經過充分測試的 SNP 概況可以篩選出光譜頂端的人，在光譜頂端，篩查的益處將超過風險。一旦瞭解了遺傳風險，公共衛生專業人員就可以採用與用於就心臟病風險向人們提供諮詢的相同溝通策略。“我們一直都在進行 [分層篩查] 以評估心血管風險，”英國 PHG 基金會主任希拉里·伯頓說。她說，目前關於乳腺癌篩查的證據“在益處和危害之間取得了微妙的平衡”。新發現的 SNP 可以幫助一些經過仔細識別的個人打破這種平衡。
研究人員概述的願景可能在不久的將來實現。劍橋大學的伊士頓在新聞釋出會上說，今天 40 多歲的人可能會在他們有生之年看到針對某些癌症的更安全、分層的風險篩查。不過，在所有患者都能從安全篩查中獲益之前，研究人員將需要解決當前基於基因組的發現中普遍存在的一個差距：COGS 庫中的 20 萬人主要來自歐洲血統，居住在澳大利亞、北美和歐洲。儘管該聯盟確實發現了一些亞洲血統人群特有的風險標記，但其他遺傳群體（如非洲和美洲及澳大利亞的土著人口）的代表性不足。
“我們仍然非常處於發現模式，”查諾克說。在發現癌症的遺傳基礎幾十年後，這是一個令人警醒的說法。
*更正（2013 年 5 月 23 日）：這句話在釋出後經過編輯。由於編輯錯誤，它錯誤地將 Signature Genomics 識別為 OncoChip 的製造商。