對參與人體新陳代謝的數千種小分子的初步探索可能揭示了治療神經損傷引起的疼痛的潛在途徑。
神經性疼痛是一種廣泛且令人痛苦的疾病，並且出了名的難以治療。因此，位於加利福尼亞州拉霍亞市斯克裡普斯研究所的化學家和分子生物學家 Gary Siuzdak 和他的團隊決定採取一種非常規的途徑來尋找療法。他們的研究結果今天發表在《自然化學生物學》雜誌上。
他們選擇了爪子經過手術損傷、因此患有神經性疼痛的大鼠，並沒有分析動物體內基因表達和蛋白質的變化，而是專注於代謝物——呼吸作用以及分子合成和分解等身體過程的生化中間產物和最終產物。研究身體代謝物組成的科學被稱為代謝組學。研究人員使用質譜法（可以同時檢測多種不同的化學物質），能夠鑑定出這些動物在手術後 21 天存在的代謝物。
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意外發現
該團隊分析了受傷大鼠的血漿樣本、受傷爪子附近的組織以及脊髓不同區域的組織，並將存在的代謝物與健康大鼠同一部位的代謝物進行了比較。兩個案例之間一個特定區域存在顯著差異：脊髓背角。
“這讓我感到驚訝，” Siuzdak 說，他原本預計在損傷部位附近的代謝物組成中會看到最大的差異。
然後，研究人員更仔細地觀察了代謝物，並認識到變化最大的那些代謝物與合成和分解磷脂鞘磷脂（細胞膜的組成部分）及其神經醯胺前體的代謝途徑有關。
“這對我們來說是一個巨大的警示，表明這是我們應該關注的東西，”團隊成員、密蘇里州聖路易斯市華盛頓大學醫學院的化學家 Gary Patti 說。
研究人員隨後使用脊髓細胞培養物，試圖找出哪些改變的代謝物可能導致疼痛。一種分子，即以前未鑑定的代謝物 N,N-二甲基鞘氨醇 (DMS)，因其在細胞中引發的疼痛訊號量而脫穎而出。
非靶向篩選
為了透過實驗測試該分子是否與神經性疼痛有關，該團隊隨後將少量 DMS 注射到健康大鼠體內，果然，這些大鼠表現出疼痛跡象。
該團隊希望 DMS 可能被證明在疼痛的生物化學中很重要，並可能為藥物製造商提供一個靶點。但倫敦帝國學院的神經性疼痛專家 Andrew Rice 表示，在過去的 30 年裡，他已經看到許多靶點被確定，但幾乎沒有一個作為有效的止痛藥物進入臨床應用。
Rice 讚揚了對神經性疼痛的關注，但他擔心目前用於疼痛的動物模型是有限的：它僅對應於創傷引起的疼痛，而不對應於神經性疼痛的許多其他來源，包括糖尿病、HIV 感染和中風。“我想看看這是否不僅僅是一個外周神經損傷模型，”他說。
Siuzdak 說，他的非靶向篩選技術可能在識別許多其他疾病的藥物靶點方面證明是有用的。更傳統的代謝組學使用方法是靶向搜尋，首先識別感興趣的分子，然後再檢視它可能存在於何處。“[我們的方法] 比靶向分析更具挑戰性，”他說。“你必須對任何可能受影響的途徑持開放態度。”
當 Patti 和 Siuzdak 開始從事這個專案時，他們的技術非常耗時，但隨著方法的改進和他們的代謝物資料庫的增長，他們確信他們可以在許多其他情況下使用非靶向代謝物篩選。他們說，這項技術的潛力在於找到以前從未被考慮過的事物——就像那種未知的代謝物 DMS 一樣。
本文經《自然》雜誌許可轉載。該文章於 2012 年 1 月 22 日首次發表。