海倫的左腳在撞擊時從離合器上滑落，腳踝扭在了汽車地板上。她回憶說，當時感覺像是輕微扭傷，但疼痛從未消退。相反，疼痛加劇了。最終，最輕微的觸碰，甚至是床單的輕柔拂過，都會在她腿上引發電擊般的灼痛。“我當時非常痛苦，說不出話，但內心卻在尖叫，”這位年輕的英國女性在描述這種神秘疾病的線上日記中寫道，這種疾病將在接下來的三年裡折磨她。
像海倫這樣的人所遭受的慢性疼痛與急性疼痛的警告性衝擊不同。急性疼痛是身體最令人震驚、最強烈的感覺，其目的是阻止我們進一步傷害自己。這種型別的疼痛也稱為病理性疼痛，因為外部原因（例如組織損傷）會產生訊號，這些訊號透過神經系統傳遞到大腦，在那裡它們被感知為疼痛。但是，想象一下，即使傷口癒合後，真正受傷帶來的痛苦也從未停止，或者日常感覺變得難以忍受：“我無法淋浴……水感覺像匕首，”海倫回憶道。“汽車的震動、有人走過地板、人們說話、輕柔的微風……都會引發無法控制的疼痛。常見的止痛藥……甚至嗎啡都無效。這就像我的大腦在和我開玩笑。”
不幸的是，海倫是對的。她的慢性疼痛源於身體疼痛迴路的故障，導致它們持續觸發誤報，這種誤報被稱為神經性疼痛，因為它源於神經本身的錯亂。當錯誤的訊號到達大腦時，它們造成的痛苦與任何危及生命的疼痛一樣真實，但它永遠不會消失，醫生常常對此束手無策。
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最近的研究終於闡明瞭為什麼傳統止痛藥通常無法緩解神經性疼痛：這些藥物僅針對神經元，而疼痛的根本來源可能是大腦和脊髓中稱為神經膠質細胞的非神經元細胞的功能障礙。對這些細胞（其工作是滋養神經元活動）如何變得不平衡並擾亂神經元功能的新見解，正在激發治療慢性疼痛的新思路。這項工作還為當前某些人的疼痛治療帶來了一個令人驚訝的推論：麻醉劑成癮。
疼痛迴路和中斷器
要理解是什麼原因導致疼痛在損傷癒合後仍然持續存在，需要了解疼痛的根本原因。儘管疼痛感最終在大腦中被感知，但產生疼痛感的神經細胞並非位於那裡；相反，它們排列在脊髓中，收集來自全身的感覺資訊。背根神經節 (DRG) 神經元代表三部分疼痛感知迴路的第一階段，它們的細胞體像葡萄串一樣塞在脊椎骨之間的縫隙中，類似於從尾骨到顱骨的雙排扣外套上的紐扣。每個 DRG 神經元，就像一個伸出雙臂的人一樣，伸出一根細長的觸角，稱為軸突或纖維，向外探測身體遠處的一個微小區域，同時將其另一根軸突伸入脊髓，接觸一個神經元，該神經元將透過疼痛迴路的第二階段（脊髓神經元鏈）傳遞衝動。這些脊髓疼痛傳遞細胞將來自 DRG 神經元的資訊傳遞到最後階段，即腦幹，最終傳遞到大腦皮層。源自身體左側的疼痛訊號在脊髓內交叉，傳遞到右腦，而來自右側的訊號則傳送到左腦。
在三階段疼痛迴路中的任何一點中斷資訊流都可以減輕急性疼痛。區域性麻醉劑，例如牙醫用來無痛拔牙的奴佛卡因，會麻醉注射部位周圍的軸突末梢，阻止細胞發出電脈衝。“脊髓阻滯”通常用於消除分娩時的疼痛，它會在迴路的第二階段阻止疼痛衝動，因為成束的 DRG 細胞軸突進入脊髓與脊髓神經元會合。這種阻滯使母親完全清醒，可以體驗和協助無痛分娩。嗎啡注射在同一位置起作用，減少脊髓神經元對疼痛訊號的傳遞，同時保持對非疼痛感覺的意識。相比之下，大型手術中使用的全身麻醉劑會擾亂大腦皮層的資訊處理，使患者完全無法感知來自大腦外部神經通路的任何感覺輸入。
我們身體的天然止痛藥在疼痛迴路的這三個環節也起作用。在戰鬥中腎上腺素激增計程車兵可能會遭受重傷，但卻意識不到傷口，因為大腦皮層在處理高度情緒化和危及生命的情況時會忽略疼痛訊號。在自然分娩中，女性的身體會釋放稱為內啡肽的小蛋白質，這些蛋白質會抑制疼痛訊號進入脊髓的傳遞。
激素、情緒狀態和許多其他因素也可以透過調節沿疼痛通路的資訊傳遞來顯著改變人對疼痛的感知。此外，許多生物過程和物質會改變分子透過單個神經細胞離子通道的流速，所有這些都有助於調節神經本身的敏感性。當發生損傷時，這些因素可以放鬆對神經元放電的控制，從而促進神經元傳遞疼痛訊號的工作。
然而，這種不受抑制的狀態可能會持續過長，導致 DRG 細胞過度敏感，並導致它們在沒有外部刺激的情況下發出疼痛資訊。這種情況是神經性疼痛的主要原因。神經敏感性增加也可能導致異常的刺痛、灼痛、搔癢和麻木感（感覺異常），或者，正如海倫經歷的匕首淋浴一樣，可以將輕觸或溫度感覺放大到疼痛的程度（異痛症）。
長期以來，人們一直致力於瞭解疼痛迴路中的神經元在損傷後如何變得過度敏感，這不足為奇，這項工作已經產生了一些線索，但並非全貌。例如，我自己的研究和許多同事的研究表明，傳送疼痛訊號的脈衝放電行為本身會改變疼痛神經元內部基因的活性。一些受神經元放電調節的基因編碼離子通道和其他物質，這些物質會增強細胞的敏感性。因此，當組織受傷時，DRG 細胞的強烈啟用可能會導致這些神經元發生致敏性變化，這可能會在稍後導致神經性疼痛。然而，我們的研究和其他實驗室的工作也表明，神經元並非唯一對疼痛性損傷做出反應並釋放促進神經敏感性物質的細胞。
神經膠質細胞在脊髓和大腦中的數量遠遠超過神經元。它們不像神經元那樣發出電脈衝，但它們具有一些有趣且重要的特性，會影響神經元放電。神經膠質細胞維持神經元周圍的化學環境：除了提供維持神經細胞的能量外，它們還會吸收神經元在向鄰近神經元發出脈衝時釋放的神經遞質。有時，神經膠質細胞甚至會釋放神經遞質，以增強或調節神經元訊號的傳遞。當神經元受傷時，神經膠質細胞會釋放促進神經元存活和癒合的生長因子，並釋放物質以呼叫免疫系統中的細胞來對抗感染並啟動癒合。然而，最近的研究表明，神經膠質細胞的這些活動（滋養神經元並促進其活動）也可能延長神經致敏狀態。
神經膠質細胞成為嫌疑物件
一個多世紀以來，科學家們一直知道神經膠質細胞會對損傷做出反應。1894 年，德國科學家弗朗茨·尼西爾注意到，在神經受損後，脊髓或大腦中神經纖維連線處的神經膠質細胞會發生顯著變化。小膠質細胞變得更加豐富，而一種更大的型別，由於其星形的細胞體而被稱為星形膠質細胞，變得更加粗壯，被強化其細胞骨架的粗纖維束所充實。
這些神經膠質細胞反應通常被理解為促進神經損傷後的修復，但它們是如何做到這一點的尚不清楚。此外，如果損傷（例如腳踝扭傷）發生在遠離脊髓疼痛迴路的地方，那麼脊髓中的星形膠質細胞必然不是對直接損傷做出反應，而是對 DRG 和脊髓神經元之間中繼點的訊號變化做出反應。這一觀察結果暗示星形膠質細胞和小膠質細胞正在監測疼痛神經元的生理特性。
在過去的二十年中，研究表明神經膠質細胞具有許多檢測神經元電活動的機制，包括用於感知神經元發出電脈衝時釋放的鉀和其他離子的通道，以及用於感知神經元用於跨突觸通訊的相同神經遞質的表面受體。穀氨酸、ATP 和一氧化氮是神經元釋放的由神經膠質細胞檢測到的重要神經遞質，但還存在許多其他神經遞質。這種感測器陣列使神經膠質細胞能夠監測全身和大腦神經元迴路中的電活動，並對不斷變化的生理條件做出反應[參見 R. Douglas Fields 的“大腦的另一半”；《大眾科學》，2004 年 4 月]。
一旦科學家認識到神經膠質細胞對神經元活動的廣泛反應，注意力就回到了支援細胞在疼痛中繼點的可疑行為上。如果神經膠質細胞正在監測神經疼痛傳遞，它們是否也在影響它們？在尼西爾觀察到神經膠質細胞對神經損傷做出反應整整 100 年後，一個簡單的實驗首次檢驗了神經膠質細胞可能參與慢性疼痛發展的假設。1994 年，斯蒂芬·T·梅勒和他在愛荷華大學的同事給大鼠注射了一種選擇性殺死星形膠質細胞的毒素，然後評估了動物對疼痛刺激的敏感性是否降低。結果並沒有降低，表明星形膠質細胞在急性疼痛的傳遞中沒有明顯作用。
接下來，科學家們用一種神經纖維刺激物處理大鼠，這種刺激物導致動物逐漸發展成慢性疼痛，就像海倫在車禍刺激她腳踝神經後很久所經歷的那樣。注射了星形膠質細胞毒素的動物慢性疼痛明顯減輕，這表明星形膠質細胞在某種程度上是神經損傷後慢性疼痛發作的原因。隨後的研究揭示了原因。
神經膠質細胞釋放多種型別的分子，這些分子可以增加 DRG 和脊髓神經元的敏感性，從而將疼痛訊號傳遞到大腦，包括生長因子和神經元自身產生的一些相同的神經遞質。科學家們已經意識到，神經膠質細胞將快速的神經元放電及其引起的神經元變化解釋為神經元處於窘迫狀態的跡象。作為回應，神經膠質細胞釋放致敏分子，透過促進神經元訊號傳導來緩解神經元的壓力，並開始它們的癒合。
神經膠質細胞響應神經元損傷或窘迫而產生的另一類重要分子是細胞因子，它是“細胞動力學”的縮寫，意思是細胞運動。細胞因子充當強大的化學信標，免疫系統中的細胞跟隨它到達損傷部位。考慮一下免疫系統中的細胞在找到嵌入您指尖的微小碎片時面臨的巨大大海撈針問題。從被碎片損壞的細胞中釋放出的有效細胞因子會吸引血液和淋巴中的免疫系統細胞衝到指尖以對抗感染並啟動修復。它們還會引起組織和區域性血管的變化，從而減輕免疫細胞的工作並促進癒合，但會導致發紅和腫脹。細胞因子訊號傳導的集體效應稱為炎症。
碎片證明了細胞因子在將免疫細胞靶向傷口方面是多麼有效，但更令人印象深刻的是，微小的碎片會多麼疼痛——疼痛與遭受的微小組織損傷不成比例。很快，即使是碎片周圍的區域也會變得腫脹和疼痛敏感，儘管這些鄰近的皮膚細胞沒有受到傷害。損傷周圍的疼痛是由炎症細胞因子的另一種作用引起的：它們大大增強了疼痛纖維的敏感性。使損傷附近的疼痛感測器超敏是身體讓我們遠離該部位以便它可以癒合的方式。
作為一項規則，神經元不是神經系統中細胞因子的來源——神經膠質細胞才是。正如細胞因子可以使指尖碎片周圍的神經末梢過度敏感一樣，脊髓中神經膠質細胞響應強烈的疼痛訊號釋放的細胞因子也會擴散到周圍的神經纖維，並使它們也過度敏感。可能會開始一個過度敏感的神經元瘋狂放電的迴圈，這會使神經膠質細胞進入反應狀態，在這種狀態下，它們會傾瀉出更多的致敏因子和細胞因子，試圖緩解神經元的窘迫，但最終卻延長了它。當這種情況發生時，疼痛可能起源於脊髓內未直接受傷的神經纖維。
神經膠質細胞對損傷的最初反應對癒合有益，但如果反應過於強烈或持續時間過長，就會導致無法阻止的慢性疼痛。幾個研究小組記錄了可能導致神經膠質細胞延長釋放致敏因子和炎症訊號的反饋迴路，這些訊號會導致神經性疼痛，許多人正在嘗試逆轉這些過程的方法。這項工作甚至還導致了一些方法，可以使用於治療急性疼痛的麻醉劑更有效。
從源頭阻止疼痛
過去，所有慢性疼痛的治療都旨在抑制神經元的活動，但如果神經膠質細胞繼續煽動神經細胞，疼痛就無法減輕。對神經膠質細胞如何陷入其惡性神經致敏週期的深入瞭解，正在導致針對功能失調的神經膠質細胞的新方法，以期阻止神經性疼痛的根本來源。因此，透過調節神經膠質細胞治療神經性疼痛的實驗性努力正集中在使神經膠質細胞本身平靜下來，阻止炎症觸發分子和訊號，並傳遞抗炎訊號。
例如，在動物實驗中，喬伊斯·A·德萊奧和她在達特茅斯醫學院的同事表明，一種名為普羅潘託啡林的化學物質可以抑制星形膠質細胞的啟用，從而抑制慢性疼痛。抗生素米諾環素可阻止神經元和神經膠質細胞產生炎症細胞因子和一氧化氮，並減少小膠質細胞向損傷部位的遷移，這表明該藥物可以預防神經膠質細胞過度啟用。
一種相關的方法側重於 Toll 樣受體 (TLR)，即神經膠質細胞表面的蛋白質，它可以識別細胞處於窘迫狀態的某些指標，並促使神經膠質細胞開始釋放細胞因子。科羅拉多大學博爾德分校的琳達·R·沃特金斯和她的同事在動物實驗中表明，使用一種實驗性化合物來阻斷脊髓神經膠質細胞上的一種特定 TLR 亞型 TLR-4，可以逆轉源於坐骨神經損傷的神經性疼痛。有趣的是，納洛酮（一種用於減輕阿片類藥物成癮治療效果的藥物）也阻斷神經膠質細胞對 TLR-4 啟用的反應。沃特金斯在大鼠實驗中證明，納洛酮可以逆轉完全發展的神經性疼痛。
另一種現有的藥物，實際上是一種古老的止痛物質，可以在許多其他藥物失效時起作用，是大麻，它在某些州已被合法用於醫療用途。大麻植物中的物質模擬大腦中稱為大麻素的天然化合物，這些化合物啟用神經元上的某些受體並調節神經訊號傳遞。
然而，大腦和神經系統中存在兩種型別的大麻素受體：CB1 和 CB2。它們具有不同的功能。啟用 CB2 受體可以緩解疼痛，而啟用 CB1 受體會引起大麻的精神活性作用。值得注意的是，緩解疼痛的 CB2 受體不會出現在疼痛神經元上；它存在於神經膠質細胞上。當大麻素與小膠質細胞 CB2 受體結合時，細胞會減少其炎症訊號傳導。最近的研究發現，隨著慢性疼痛的發展，小膠質細胞上 CB2 受體的數量增加，這表明細胞正在勇敢地嘗試捕獲附近更多的大麻素以提供鎮痛緩解。現在，製藥公司正在大力研發可以透過作用於神經膠質細胞 CB2 受體來控制疼痛而不會使人興奮的藥物。
使用現有的抗炎藥（如阿納白滯素 (Kineret) 和依那西普 (Enbrel)）阻斷炎症細胞因子也降低了動物模型中的神經性疼痛。除了阻止炎症訊號外，幾個研究小組還證明，新增抗炎細胞因子（如白細胞介素-10 和 IL-2）可以減輕動物的神經性疼痛。兩種現有藥物，戊昔託啡林和 AV411，都透過刺激細胞產生 IL-10 來抑制炎症。此外，不同的研究小組透過將產生 IL-10 和 IL-2 的基因傳遞到動物的肌肉或脊柱中，將神經性疼痛逆轉長達四周。
其中一些藥物已進入人體疼痛試驗，包括 AV411，該藥物已在日本用作中風的抗炎治療藥物。在澳大利亞進行的一項試驗表明，疼痛患者在使用該藥物的同時自願減少了嗎啡劑量，這表明 AV411 有助於緩解他們的疼痛。但 AV411 的作用機制可能超出了鎮靜炎症引起的疼痛，這突出了神經膠質細胞和疼痛故事中一個令人驚訝的轉折。
恢復平衡
嗎啡是已知最有效的止痛藥之一，但醫生對它的魔鬼特性持謹慎態度，以至於許多醫生甚至會對晚期癌症患者治療不足。與海洛因、鴉片和現代麻醉藥（如奧施康定）一樣，嗎啡透過削弱脊髓神經元之間的通訊來減輕疼痛，從而減少疼痛訊號的傳遞。
不幸的是，嗎啡和其他麻醉藥的止痛能力會隨著重複使用而迅速減弱，這種特性稱為耐受性。需要更強和更頻繁的劑量才能達到相同的效果。慢性疼痛患者可能會成癮，使他們的痛苦與使人衰弱的藥物依賴性相疊加。醫生擔心他們會被懷疑是在販毒而不是開藥如此大量的麻醉藥，因此常常被迫將患者的劑量限制在不再能有效緩解其痛苦的劑量範圍內。一些患者訴諸犯罪以非法獲得處方來緩解他們無法忍受的疼痛；少數患者則轉向自殺來結束他們的痛苦。在止痛、神經膠質細胞和藥物成癮的交叉點的一項新發現是，有證據表明神經膠質細胞是造成海洛因和嗎啡耐受性的原因。
人們最初懷疑神經膠質細胞參與麻醉藥耐受性，是因為觀察到，就像吸毒者“突然戒毒”一樣，依賴麻醉止痛藥的患者突然停止用藥也會出現典型的痛苦戒斷症狀。患者（和海洛因成癮者）變得過度敏感，以至於即使是正常的聲音和光線也會變得非常痛苦。這些症狀與神經性疼痛中觀察到的感覺過敏相似，這表明可能存在共同原因。
2001 年，上海生理研究所的宋平和趙志奇測試了對嗎啡產生耐受性是否涉及神經膠質細胞。當研究人員給大鼠重複劑量的嗎啡時，他們看到脊髓中反應性星形膠質細胞的數量增加。重複注射嗎啡引起的神經膠質細胞變化與損傷後或神經性疼痛發展時在脊髓中觀察到的變化相同。然後，科學家們用梅勒用來抑制大鼠慢性疼痛發展的相同毒素消除了星形膠質細胞。這些動物對嗎啡的耐受性顯著降低，表明神經膠質細胞在某種程度上促成了耐受性。
此後，許多研究小組嘗試阻斷神經元和神經膠質細胞之間的各種訊號（例如，透過使神經膠質細胞上特定的細胞因子受體失活），並測試嗎啡耐受性是否受到影響。這項研究表明，阻斷進出神經膠質細胞的炎症訊號不會改變正常的急性疼痛感，但如果將阻斷劑與嗎啡一起注射，則需要較低劑量的嗎啡才能達到相同的緩解效果，並且止痛效果的持續時間會延長一倍。這些發現有力地表明，神經膠質細胞正在抵消嗎啡的止痛效果。
神經膠質細胞破壞嗎啡效力的行為與維持神經迴路平衡活動的神經膠質細胞基本工作相符。由於麻醉藥會降低疼痛迴路的敏感性，神經膠質細胞會透過釋放神經活性物質來做出反應，從而增加神經元的興奮性，以恢復神經迴路中的正常活動水平。隨著時間的推移，神經膠質細胞的影響會逐漸提高疼痛神經元的敏感性，當海洛因或麻醉止痛藥對疼痛迴路的抑制作用因突然戒斷藥物而突然消除時，神經元會強烈放電，從而導致超敏反應和痛苦的戒斷症狀。在實驗動物中，透過阻斷神經膠質細胞反應的藥物可以顯著減輕嗎啡成癮引起的痛苦戒斷。
因此，調節神經膠質細胞的活動可能不僅是緩解慢性疼痛的關鍵，而且也是降低接受麻醉止痛藥治療的人成癮可能性的關鍵。對於那些長期以來一直尋求控制人類痛苦和悲劇的兩個主要來源的人來說，以神經膠質細胞為靶點的藥物將是多麼大的福音。然而，神經元、疼痛和成癮之間的聯絡在過去一直讓科學家們難以捉摸，因為他們忽視了神經元的重要夥伴——神經膠質細胞。