科學家們長期以來一直尋求理解思想的生物學基礎。公元二世紀，醫生兼哲學家克勞狄烏斯·蓋倫認為大腦是一個腺體，透過神經向身體分泌液體——這種觀點在幾個世紀裡都沒有受到挑戰。19世紀後期，臨床研究人員透過將死後大腦的解剖學異常與行為或認知障礙聯絡起來，將特定的大腦區域與專門的功能聯絡起來。例如，法國外科醫生皮埃爾·保羅·布羅卡發現，大腦左側的一個區域控制著語言。在20世紀上半葉，神經外科醫生懷爾德·彭菲爾德透過在神經外科手術中電刺激清醒患者的不同部位來繪製大腦功能圖，從而觸發生動記憶、區域性身體感覺或手臂或腳趾的運動。
近年來，觀察人類大腦活動的新型非侵入性方法幫助神經科學家追蹤思想和行為的解剖結構。例如，利用功能性磁共振成像，研究人員可以看到當人們進行簡單的動作（如抬起手指）或更復雜的心理跳躍（如認出某人或做出道德判斷）時，大腦的哪些區域會“亮起”。這些影像不僅揭示了大腦的功能是如何劃分的，還揭示了人們在進行日常活動時，不同區域是如何協同工作的。一些研究人員正在嘗試利用這項技術來檢測謊言，甚至預測人們會購買哪些型別的物品；另一些研究人員則試圖瞭解抑鬱症、精神分裂症、自閉症和痴呆症等疾病中發生的大腦改變。
但是，這些研究只揭示了大腦不同區域的相對活動水平以及它們在某些情況下如何變化。它們並沒有揭示大腦活動這些改變的生物學基礎。為了真正理解自閉症是如何發展的，或者如何最好地治療抑鬱症，科學家們想知道控制大腦活動的細胞內部發生了什麼。
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當然，基因提供了細胞內部分子機器的指令。因此，生物學家長期以來一直致力於一項互補的工作，即將某些基因與已定義的疾病聯絡起來，從而從分子層面掌握這些疾病。事實上，研究人員現在已經將500多個基因與帕金森病聯絡起來，600多個基因與多發性硬化症聯絡起來，900多個基因與精神分裂症聯絡起來。不斷擴大的基因候選列表既是祝福也是詛咒。雖然在這個基因庫中的某個地方隱藏著理解這些疾病的關鍵，但隨著基因列表的增長，科學家們不得不費力地篩選越來越多的候選基因及其相互作用。
現在，我們在艾倫腦科學研究所的團隊開發了一種連線大腦解剖學和遺傳學的高科技橋樑：一個線上互動的人腦圖譜，展示了超過20,000個人類基因的活動。在小鼠大腦的類似圖譜之後，艾倫人腦圖譜於5月推出，初步資料已經提供了有史以來建立的人腦基因活動最詳細的檢視，該圖譜將在未來幾年擴充套件。現在，例如，科學家可以快速確定編碼特定蛋白質的基因在大腦中的哪個位置活躍，包括可能受新藥影響的蛋白質。這些資訊可能有助於預測新藥的治療效果以及副作用。同樣輕鬆地，研究人員可以放大特定的大腦結構——例如，大腦掃描顯示在精神分裂症中發生改變的區域——並找出哪些基因在那裡起作用，試圖發現該疾病的分子足跡。他們還可以獲得普通大腦功能（如記憶、注意力、運動協調、飢餓，甚至可能是幸福或焦慮等情緒）的分子線索。
偉大期望
建立大腦圖譜的想法源於微軟聯合創始人、慈善家保羅·G·艾倫於2001年開始召集的一系列智庫式會議。艾倫一直被大腦如何運作的奧秘所吸引，他彙集了生物學、基因組學和神經科學領域的一些世界頂級科學家，思考這個問題：可以做些什麼來推動神經科學發展到下一個水平？
在這些討論中，一個專案開始獲得最多的支援：一個三維基因活動圖譜，涵蓋整個大腦的所有已知基因。這樣一個圖譜如果可以線上公開訪問，將使對特定基因或基因組在例如抑鬱症中的作用感興趣的科學家能夠繞過檢查疾病可能的分子罪魁禍首所需的繁瑣且昂貴的實驗室工作。相反，研究人員可以搜尋圖譜，檢視基因在大腦中的哪個位置活躍，以及在同一區域活躍的哪些其他基因可能參與其中。透過這種方式，研究人員可以在計算機上快速且廉價地識別出最佳候選基因。
這個想法吸引了艾倫，因為它是一個大型科學專案，類似於人類基因組計劃，超出了大多數實驗室的能力範圍，並且可以大大加速科學發現。因此，在2003年，他慷慨捐贈了1億美元的啟動資金，在西雅圖成立了艾倫腦科學研究所。
為了為這樣一個龐大的專案奠定基礎，我們首先決定建立小鼠大腦的圖譜。小鼠大腦比人類大腦小得多，複雜程度也較低，因此它將是一個很好的首個專案。此外，這樣的圖譜將是有用的：許多研究人員在小鼠身上測試他們關於人類行為和疾病的理論，因為小鼠的大腦與我們的大腦非常相似。例如，小鼠和人類大腦共享許多相同的基本組織和生理機能。更重要的是，小鼠基因組中90%的基因在我們的基因藍圖中都有對應物。
我們的首要挑戰是弄清楚如何有效地繪製小鼠基因組中約20,000個基因的圖譜（小鼠的基因數量與人類相似，這表明大腦的複雜性更多地與其大小有關，而不是其基因組成分）。當時，在傳統研究實驗室工作的科學家需要大約五年時間才能繪製出僅10個基因在整個小鼠大腦中的活動圖譜。但我們看到，科學和技術格局正在迅速變化。首先，人類基因組計劃的成果以及即將到來的小鼠基因組破譯將為我們提供我們將要繪製圖譜的基因的分子程式碼。其次，自動化技術的進步創造了能夠全天候工作的高通量實驗室機器，這些機器可以在數小時內完成原本需要數週人工才能完成的任務。我們相信我們可以調整這項技術來執行我們的專案所需的程式。
使基因顯現
使基因在大腦中可見是什麼意思？首先，一些背景知識：基因活動，也稱為基因表達，發生在基因被“讀取”時——這是一個複雜的過程，涉及分子轉錄本，稱為信使RNA（mRNA），並最終組裝成蛋白質。雖然一個人的所有基因都存在於每個細胞中，但它們僅在某些組織或某些時間變得活躍，那時它們的RNA轉錄本和蛋白質才能被“看到”。蛋白質是我們體內每個細胞的關鍵構建塊和主力軍。在大腦中，蛋白質有助於完成諸如構建神經迴路中的連線、驅動化學訊號傳導以及進行大腦健康所需的細胞管家工作等任務。基因的改變，稱為突變，會產生畸形的蛋白質，反過來會導致亨廷頓病等疾病。此外，基因表達調控的變化可能導致蛋白質過多、過少或錯位，從而干擾正常的生理機能。例如，此類變化與神經退行性疾病和神經發育障礙有關。
為了觀察小鼠大腦中的基因表達，我們將冷凍的大腦組織切成比人類頭髮還細的切片，並將每個切片浸泡在分子探針溶液中，這些探針特異性地與來自單個基因的mRNA結合。接下來，我們啟動了一個化學反應，將探針染成紫色，標記它們在切片內的位置，從而指示哪些細胞表達該基因。然後，我們使用機器人顯微鏡拍攝了一百萬張這樣的切片——足以調查所有20,000個基因，每個切片一個基因——並將生成的影像資料傳輸到計算機資料庫中。我們將該資訊轉換為大腦的3-D數字重建，其中包含其基因表達模式，並在網上提供。整個過程僅用了三年時間。
完成的圖譜顯示，至少80%的小鼠基因在動物的大腦中表達。這個百分比遠高於以前的研究表明的百分比，這可能是因為我們的方法檢測到了其他技術可能會遺漏的角落和縫隙中的mRNA。如此多的基因活躍證明了大腦的複雜性。更實際的是，這一發現表明，許多旨在影響其他組織（如肝臟或腎臟）中蛋白質的藥物也可能改變大腦功能。
絕大多數基因在非常特定的大腦區域表達，代表這些區域的專門功能。這些基因表達模式建立了可識別的分子特徵，例如，將紋狀體（一個參與基本運動控制的深層大腦結構）中的細胞與皮層（參與更高級別資訊分析）中的細胞區分開來。在皮層內，體感區域（處理有關觸控的資訊）中活躍的基因與視覺皮層中表達的基因不同。
總的來說，基因表達模式揭示的結構反映了經典神經解剖學家已經研究出的結構，他們用顯微鏡觀察大腦切片已經超過100年了。然而，在某些情況下，我們視覺化基因表達的技術揭示了結構內比以前看到的更精細的細分。例如，我們看到了海馬體（大腦深處的一個結構，在記憶和學習中起關鍵作用）中以前未被發現的區室。我們尚不知道這些區室中的細胞是做什麼的，但這些新細分的識別可能有助於我們更好地瞭解海馬體是如何工作的，從而可能確定在何處以及如何最好地干預以對抗阿爾茨海默病等疾病中的記憶障礙。
協同工作
艾倫小鼠大腦圖譜以及後來建立的圖譜最強大的功能之一是能夠一次檢視大腦中許多基因的表達模式，可以一次檢視一個基因，也可以分組檢視，也可以以不同的組合檢視。以前，由於涉及實驗室工作，科學家通常只能一次研究一個或幾個基因。因此，目前許多關於控制複雜行為的大腦回路的概念可能只講述了部分故事。
然而，現在，科學家們已經瞭解到，大腦佈線和生化途徑有時比最初想象的要複雜得多。例如，神經科學家對調節飲食的迴路感興趣，這些迴路是解決肥胖症和厭食症等問題的關鍵。這些迴路必須將內部訊號（如飢餓和口渴）與環境線索整合，也為類似大腦網路的功能提供了線索。
過去，科學家們透過關注單一基因產物（如飢餓刺激激素生長素釋放肽）或與飢餓、飽腹感或口渴有關的單一大腦中心來解釋食物和飲料的攝入。但在2008年發表的一項研究中，肥胖症專家帕維爾·K·奧爾澤夫斯基和他在明尼蘇達大學的同事在使用艾倫小鼠大腦圖譜評估了42個基因在八個與飲食行為調節有關的大腦結構中的表達模式後，揭示了一個更為複雜的現實。研究人員發現，所謂的飢餓中心實際上包含多種基因的混合物，其中一些基因會增加食慾，另一些基因會減少食慾。結果表明，將單個大腦區域分配給單一功能可能是一個錯誤。它們也可能有助於解釋針對單一蛋白質的抗肥胖藥物的失敗，這表明成功的治療可能需要作用於多個分子。
該圖譜已經產生了對個體之間認知差異的遺傳根源的見解。在2006年發表的一項研究中，鳳凰城轉化基因組學研究所的神經基因組學家安德烈亞斯·帕帕索蒂羅普洛斯和人類遺傳學家迪特里希·斯蒂芬及其同事鑑定出一種名為KIBRA的人類基因，其變異與一個人執行記憶任務的能力差異相關，例如嘗試記住五分鐘後和24小時後的一系列單詞。這些變異也與受試者執行這些任務時海馬體的大腦活動差異有關。透過在小鼠大腦圖譜中查詢該基因，研究人員發現該基因在海馬體中表達——證實了該基因在短期記憶中起直接作用的推斷。
從小鼠到人
鑑於從小鼠大腦圖譜中湧現出源源不斷的發現，我們希望類似的人腦圖譜能夠對人類和小鼠之間可能存在的疾病和行為產生更有成效的見解。這些發現可能使我們能夠更好地預測，例如，在動物身上測試的新藥中，哪些藥物真正對人有效。然而，為了構建這個更大的圖譜，我們需要一種不同的方法。考慮到人腦的大小，一次分析一個基因的大腦切片中的基因表達將需要數十年。我們簡化的方法涉及使用專門的基因晶片，也稱為DNA微陣列，來測量大約1,000個不同大腦區域中所有基因的同時活動。這些區域將由組織樣本代表，樣本大小從豌豆大小（對於較大、更均勻的大腦區域）到針頭大小（對於較小、更復雜的結構）不等。
DNA微陣列於20世紀90年代中期開發出來，上面點綴著許多微小的DNA片段，稱為探針，每個探針都與特定匹配基因的mRNA結合並“亮起”，以顯示該基因表達的存在和水平。一些基因晶片包含數萬個探針，足以在單個實驗中測試所有人類基因的存在。雖然它無法提供與小鼠大腦圖譜相同的精細、細胞水平的細節，但微陣列策略速度很快，並且產生數值資料——而不是小鼠大腦切片的影像——這些資料更容易分析，使科學家能夠得出不同基因活動模式之間的相關性，而這些相關性可能是人眼難以發現的。
2009年3月，經過近兩年的規劃，我們準備開始製作我們的人腦圖譜。還剩下一個障礙：我們需要一個大腦。大腦必須沒有疾病或其他異常。它必須是完整的、新鮮的，並且必須在死亡後24小時內獲取並快速冷凍——否則我們正在尋找的mRNA會降解，我們將無法檢測到基因表達。這樣的大腦很少見，而且當它們可用時，必須首先採集其他器官，以供需要器官移植的人使用。只有在我們的24小時視窗尚未關閉，並且倖存的家庭成員同意的情況下，我們才能獲得大腦。
儘管如此，我們在2009年7月收到了繪製圖譜所需的幾個大腦中的第一個，這啟動了完成一個大腦的資料生成所需的10個月的過程。我們使用MRI掃描了大腦，建立了一個三維數字影像，我們在其上繪製了所有微陣列資料，以及染色以揭示大腦細胞結構的組織切片的資料。今年春天首次釋出的圖譜包含了第一個大腦的幾乎完整的資料集，包括近5000萬個基因表達測量值。
展望未來
神經科學家希望艾倫人腦圖譜能夠幫助他們更深入地解釋人類大腦成像實驗中一些更誘人的結果。例如，fMRI結果表明，大腦顳葉的梭狀回面孔區（參與面孔識別）在自閉症兒童中往往不活躍。其他研究表明，在攜帶某些基因的人中，受阿爾茨海默病影響的大腦區域在執行記憶任務時會過度活躍，這一發現可能有助於預測他們患該病的風險。而精神分裂症患者的海馬體和背外側前額葉皮層表現出過度活躍，這可能反映了抑制性神經元功能的喪失，而這會導致他們的症狀。
破譯這些變化背後的生物學原理對於理解這些疾病至關重要。自閉症兒童的大腦細胞發生了什麼變化導致這些面孔感知區域活動不足？賦予阿爾茨海默病風險增加的基因如何影響大腦記憶中心的功能？精神分裂症患者的海馬體和前額葉皮層的神經元中發生了什麼——在分子水平上？現在，研究這些和其他主題的科學家可以開始將他們正在識別的大腦區域與圖譜中的基因表達資料進行匹配。從這些資料中，生物學家可以開始構建fMRI和其他成像技術揭示的活動背後的分子過程。
在未來幾年，圖譜將得到擴充套件和增強。將從更多的大腦中生成更多的資料，從而實現跨個體的分析，這可能會揭示大腦解剖學和化學的哪些特徵是共享的，以及可能發生個體變異的地方。此外，我們將納入更復雜的資料搜尋和視覺化工具，以幫助研究人員更快速地篩選海量資訊，並找到與其研究專案最相關的發現。
此外，圖譜未來的升級將包括關鍵大腦結構（如海馬體和下丘腦）的更多基因表達資料，提供我們原始小鼠大腦圖譜中可用的細胞細節程度，從而進一步深入瞭解大腦功能的細胞基礎。整個圖譜計劃於2013年完成。
除了這個基因寶庫之外，還有艾倫研究所的其他幾個資源。例如，艾倫發育中小鼠大腦圖譜繪製了齧齒動物大腦從胚胎到成年的生長過程中基因活動的改變。它揭示了大腦結構如何在發育過程中形成和建立聯絡，以及這些過程在自閉症、閱讀障礙和精神分裂症等發育障礙中可能如何出錯的線索。艾倫研究所還在孕育規模較小的圖譜，包括對人類膠質母細胞瘤（一種破壞性極大的腦癌）中涉及的基因的分析[參見格雷戈裡·福爾茨的“對抗腦癌的新希望”；《大眾科學·思想》，2010年3月/4月]。每月有超過20,000名訪問者瀏覽這些圖譜和其他資料。
憑藉這些資源，以及世界各地其他人正在彙編的越來越多的基因資料庫，我們可能很快就能回答一些關於健康和疾病狀態下的人腦功能的基本問題。也許有一天，這些工具可能會讓我們掌握更基本和長期的好奇心，例如：我們如何思考和感受？什麼是意識？是什麼使我們成為人類？