2006年5月，德韋恩·伯格在西雅圖一家急診室的輪床上醒來，手臂上插著靜脈注射管，一群醫生和護士正在為他進行檢查。這位42歲的金融主管最後記得的事情是在健身房的跑步機上跑步，這是他日常健身計劃的一部分。他癲癇發作並從機器上摔了下來，儘管摔倒時沒有傷到自己，但醫生要求對他進行腦部MRI掃描，以檢視是否能找到癲癇發作的原因。
他們找到了原因，但訊息並不好：掃描顯示左額葉有一個巨大的腫塊，結果是惡性膠質瘤，這是一種幾乎總是致命的腦癌。伯格接受了標準治療：手術切除腫瘤，然後進行化療和放療，以根除可能殘留的任何癌細胞。
今天，伯格又回到了他的健身計劃，沒有任何腫瘤復發的跡象。但幾乎可以肯定的是，它會復發，當它復發時，目前的治療方法幾乎沒有治癒的希望。
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根據美國中樞腦腫瘤登記處的資料，每年有超過25,000名美國人被診斷出患有惡性膠質瘤。其中約60%至70%的癌症屬於最致命的形式，即膠質母細胞瘤，馬薩諸塞州參議員愛德華·肯尼迪於2009年8月因這種疾病去世，距他被診斷出患病僅15個月。與伯格一樣，肯尼迪的第一個麻煩跡象也是癲癇發作，當然，肯尼迪也接受了醫學界能提供的最佳治療。伯格患有一種侵襲性較弱的型別，稱為少突膠質細胞瘤。其他常見型別包括星形細胞瘤和少突星形細胞瘤，這些名稱來源於正常的腦細胞，即少突膠質細胞和星形膠質細胞，它們與這些腫瘤中的細胞相似。
腦癌新療法的開發進展極其緩慢。在過去的30年中，醫學界已經找到了治癒某些白血病和淋巴瘤的方法，並透過早期檢測和治療顯著降低了乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的死亡率。然而，在過去的35年中，只有三種治療腦癌的新藥獲得了美國食品和藥物管理局的批准，而且這些藥物僅能將患者的壽命延長几個月。儘管進行了數十年的研究，膠質母細胞瘤患者的預期壽命仍然是12到14個月，與一個世紀前大致相同。
但這種情況可能很快就會好轉。針對腦腫瘤內少量腫瘤再生幹細胞的新研究從根本上改變了我們對腦腫瘤如何發展的理解。這些細胞的發現和表徵為成功治療這些致命癌症帶來了新的希望，可能使用藥房貨架上已有的藥物。
缺失的環節
目前腦癌治療的目標是儘可能清除體內更多的腫瘤細胞。如果可行，第一步是手術切除所有可觸及的腫瘤組織。這種“減瘤”手術通常需要在靠近大腦關鍵區域的地方進行切除，如果這些區域受損，可能會導致患者嚴重殘疾。在伯格的案例中，腫瘤靠近他大腦的語言中樞，布羅卡區。在手術過程中，伯格保持清醒，這樣我和他的手術團隊的其他成員就可以與他交談，並確定我們是否侵犯了這個區域。我們的策略奏效了，但手術引起的腫脹仍然導致伯格在兩週內無法說話，之後他的語言能力在幾個月內緩慢恢復。
手術後通常進行化療和放療，目標是快速分裂的癌細胞。這些治療將減緩腫瘤的生長，在某些情況下，將透過觸發細胞死亡來縮小或消除腫塊。但大多數癌症會復發，有時在幾年後復發，通常已經獲得了對治療的抵抗力。
治療後癌症復發長期以來一直是一個謎。傳統上，科學家認為腫瘤主要由一大群快速增殖的同質細胞組成。因此，標準的癌症療法旨在靶向和殺死這些細胞。但最近研究人員意識到，這種教條可能是大錯特錯的——並且以一種解釋復發之謎的方式。
故事始於1990年代中期，當時多倫多大學的分子遺傳學家約翰·迪克和他的同事們做出了一個驚人的觀察：當將患者血液中的少量白血病細胞移植到另一隻動物體內時，只有極少一部分白血病細胞能夠播種新的白血病。其餘的細胞會在試管中增殖，但無法再生大量的白血病細胞。這種具有再生能力的少數細胞被稱為癌症幹細胞。
此後，人們在多種實體瘤中發現了癌症幹細胞，包括皮膚（黑色素瘤）、乳腺、卵巢、胰腺、肝臟、前列腺、結腸以及頭頸部的腫瘤。與有助於維持健康組織的正常幹細胞一樣，癌幹細胞可以自我複製，永不消亡。此外，與正常幹細胞一樣，癌幹細胞可以成熟為不同型別的細胞——在這種情況下，是腫瘤中發現的細胞型別，而不是健康組織中的細胞型別。在一種理論中，癌幹細胞被認為是“變壞”的幹細胞。根據這種觀點，正常幹細胞（或祖細胞，它們比干細胞略微發達）的遺傳損傷使它們保留了一些標準的生殖特性，但導致它們產生惡性後代而不是健康後代。
許多研究人員現在認為，癌幹細胞構成了癌症的命脈，維持著腫塊併產生了數百萬個新的惡性細胞。此外，這些幹細胞與正常幹細胞共享的特性使它們對標準癌症療法具有高度的抵抗力。因此，癌幹細胞解釋了為什麼標準癌症療法經常失敗：這些療法靶向了錯誤的細胞。
大腦中的生長
但在發現癌幹細胞後的幾年裡，很少有科學家認為它們在腦癌中起作用。大多數癌症，如乳腺癌、肺癌和結腸癌，都涉及細胞增殖常見的活躍組織，因此生物學家很容易接受幹細胞會存在以補充這些組織的觀點。相比之下，大腦被認為與眾不同：它被認為是靜態的——缺乏生長、分裂的細胞，更不用說幹細胞了。
然而，有證據表明動物的大腦不是靜態的。在1980年代初期，神經科學家史蒂文·戈德曼（現任職於羅切斯特大學）和洛克菲勒大學的費爾南多·諾特博姆在成年金絲雀的大腦中發現了可以形成新的腦細胞、在大腦中遷移併成熟為特定細胞型別的細胞。他們推測這些細胞可能與學習有關（這似乎是真的，至少在某些情況下是這樣）。
其他研究人員隨後在成年齧齒動物的大腦和成年猴子的大腦中發現了類似的細胞。然後，在1998年發表的一篇文章中，加利福尼亞州拉霍亞市索爾克生物研究所的神經科學家弗雷德·蓋奇和他的同事們透露，他們已經在成年人類的大腦中發現了類似的細胞，首次證明了成年人類的大腦可以在一生中生成新的組織。
最後，在2003年，多倫多大學的神經外科醫生彼得·迪克斯和他的同事們報告說，他們在人類腦腫瘤中發現了癌幹細胞。研究人員檢查了人類腦腫瘤組織中是否存在表面帶有蛋白質CD133的細胞，這種蛋白質存在於正常的神經幹細胞上。不僅在腫瘤中發現了帶有這種標記的細胞，而且這些細胞可以像正常幹細胞一樣複製、增殖和分化（發育成成熟的組織型別）。此外，複製頻率最高的幹細胞來自患有侵襲性腦腫瘤的患者。
自那項發現以來，科學家們對腦腫瘤幹細胞的特性有了更多的瞭解。它們僅佔腦腫瘤細胞的約3%，其行為與其他腫瘤細胞截然不同：它們不會快速增殖，並且相對靜止。但是，當將少量這些細胞移植到小鼠大腦中時，它們可以構建一個幾乎與原始腫瘤完全相同的腫瘤。事實上，迪克斯和他的同事們在2004年證明，在小鼠大腦中形成腦腫瘤僅需100個腦癌幹細胞，而通常需要一百萬個普通癌細胞。
腦腫瘤幹細胞的發現可以解釋關於膠質瘤的幾個謎團，例如它們在大腦中出現的位置、它們如何擴散以及為什麼它們如此難以治療。例如，大多數膠質瘤傾向於從神經幹細胞所在的區域產生——特別是大腦底部一個稱為側腦室室下區的區域。膠質瘤也經常透過沿著連線大腦不同區域的白質束（神經纖維束）傳播；這些是幹細胞及其後代遵循的相同途徑。這些腦腫瘤幹細胞在大腦中遷移和擴散的能力有助於解釋為什麼單靠手術無法治癒惡性膠質瘤：許多細胞只是逃脫了手術刀。
此外，癌幹細胞的其他特性可以闡明為什麼惡性膠質瘤對標準化療和放療沒有反應。首先，腫瘤幹細胞的分裂頻率遠低於大多數癌細胞。因此，它們不太容易受到許多化療藥物的影響，這些藥物透過靶向其分子機制並因此觸發細胞死亡來直接破壞細胞分裂，也不太容易受到放療的影響，放療也優先殺死快速分裂的細胞，因為它會損害它們的DNA。
其次，資料表明，帶有CD133生物標誌物的膠質瘤細胞積極抵抗化療和放療的影響。例如，洛杉磯西達斯-西奈醫療中心的神經外科醫生約翰·S·於和他的同事在2006年的一篇論文中表明，帶有CD133的細胞開啟了一種蛋白質的基因，這種蛋白質可以將化療藥物泵出細胞。這些細胞還產生有助於修復化療誘導的DNA損傷並阻止細胞自殺的蛋白質。與此同時，當時在杜克大學的神經學家傑里米·裡奇領導的一個小組在2006年報告說，當暴露於輻射時，攜帶CD133的膠質瘤細胞可以啟用一個特定的系統，該系統可以修復輻射誘導的DNA損傷，因此可以比絕大多數膠質瘤細胞更有效地啟動修復。因此，儘管標準的放療和化療殺死了構成腫瘤大部分的增殖細胞，但它們留下了一種殘餘物，能夠再生致命的腫塊，並且毫髮無損。
瞄準敵人
儘管如此，腦腫瘤幹細胞的發現為腦癌患者帶來了希望，因為它表明專門靶向這些細胞的治療策略可以殺死癌症並防止其復發。首要挑戰之一是找到更好的方法來分離腦癌幹細胞。細胞上的分子標記——包括迄今為止發現的特徵性DNA、RNA和蛋白質——並非萬無一失的識別標誌。並非所有帶有CD133的膠質瘤細胞都是腦癌幹細胞，也並非所有腦癌幹細胞都帶有這種標記。因此，試圖分離這些細胞定時炸彈可能會遺漏其中一些。
區分腦癌幹細胞和正常幹細胞對於設計消除前者同時保留後者的療法非常重要，後者對於再生、修復以及（在大腦中）可能對於學習至關重要。例如，醫生可能會使用單克隆抗體——有助於摧毀入侵的細菌和病毒的Y形蛋白質——靶向腦癌幹細胞特有的表面生物標誌物。這種分子標籤也可能揭示腦癌的侵襲性程度以及哪種藥物最有可能根除它。治療後，檢測血液或腦脊液中某些生物標誌物存在的測試也可能使在復發腫瘤有機會生長之前就檢測到它成為可能。
研究人員還在試圖瞭解將正常細胞轉化為腦癌的分子變化。他們的努力可能導致藥物能夠預防癌症的發生、縮小癌症或阻止癌症的擴散。為了變成癌細胞，細胞必須承受遺傳損傷，從而改變控制細胞生長和行為的一種或多種分子途徑中的蛋白質。通常，一條受干擾的途徑會與其他過程相互作用，導致額外的失敗——而這些相互作用可能會隨著腫瘤的生長或對治療的反應而發生變化。一種稱為系統生物學的新方法可以幫助理解這種複雜性。系統生物學結合了可以快速分析腫瘤組織中數千個基因活性的技術和可以識別異常基因、蛋白質和分子途徑之間模式的超級計算機，然後將這些模式與臨床資訊（如治療和腫瘤型別）聯絡起來。
2009年，西北大學腦腫瘤研究所研究專案主任、神經腫瘤學家馬庫斯·佈雷德爾和他的同事們使用系統生物學方法，揭示了一個基因網路，該網路似乎在惡性膠質瘤中起著重要作用。在對501名患者的膠質瘤進行分析後，他們確定了癌細胞中最常見的基因和遺傳異常，以及它們的表達模式。他們發現，許多最活躍的基因都參與了一個複雜的相互作用訊號通路系統，該系統告訴細胞何時生長以及何時停止。他們進一步瞭解到，這些相互作用網路中某些基因活動的模式與患者生存期的長短有關。他們還確定了他們稱之為“樞紐”基因的基因，這些基因似乎是這些網路中的關鍵要素，為未來的藥物提供了可能的靶點。艾倫腦科學研究所正在西雅圖進行一項更大的工作，以剖析腦癌的分子解剖結構，研究人員將在那裡建立這些腫瘤的3D基因圖譜。
其他研究人員正在尋找能夠透過誘導腦腫瘤幹細胞轉化為危害較小的形式來緩和其毒性的藥物。例如，在2006年的一篇論文中，義大利米蘭-比科卡大學的細胞生物學家安傑洛·韋斯科維和他的同事們研究了一種名為骨形態發生蛋白（BMP）的生長因子對膠質母細胞瘤細胞的影響。在正常大腦中，BMP指導細胞分化、成熟和專門化。在他們的研究中，維斯科維的團隊表明，BMP對人類膠質母細胞瘤幹細胞具有類似的作用，導致它們放棄幹細胞樣行為並變得不那麼具有侵襲性。在試管實驗中，BMP縮小了腫瘤內幹細胞的數量。當後來將癌細胞植入小鼠大腦中時，它還阻止了癌細胞生長成腫瘤。在將膠質母細胞瘤移植到小鼠大腦後施用BMP可以阻止腫瘤的生長並挽救小鼠的生命。
一些研究人員採取了另一種方法，他們將目標鎖定在腦腫瘤幹細胞賴以生存的血管藏身之處。與神經幹細胞一樣，腦癌幹細胞似乎更喜歡佔據血液供應豐富的區域。（大腦底部的室下區就是這樣一個位置。）為了在血管較少的腦區生存，腦癌幹細胞會釋放生長因子，刺激血管生長。
一些腦腫瘤患者已經接受了抗癌藥物治療，這些藥物可以阻斷這些生長因子以抑制這種生長。一種藥物，貝伐單抗（阿瓦斯汀），多年來一直用於治療其他癌症，現在已被批准用於膠質母細胞瘤。不幸的是，儘管腫瘤通常看起來會因阿瓦斯汀而縮小，但它們不可避免地會重新生長。
現成的治療方法？
有趣的新發現暗示，用於治療某些常見精神疾病的藥物也可能對腦腫瘤有效——再次透過靶向腦腫瘤幹細胞。在2009年發表的一項研究中，迪克斯和他的同事們建立了膠質瘤神經幹細胞培養物，他們在這些培養物上測試了各種藥物的療效。在對450種已批准藥物進行的試驗性篩選中，研究人員發現，用於治療抑鬱症、焦慮症和精神分裂症等精神疾病的23種藥物殺死了膠質瘤幹細胞。
這些藥物都阻斷或改變神經遞質（在神經元之間傳遞資訊的物質）的傳遞或接收，這種機制可能是它們對腦腫瘤產生毒性的根本原因。在大腦發育過程中，正常的神經幹細胞需要來自周圍環境的某些化學訊號才能轉化為成熟的神經系統細胞。同樣，腦腫瘤幹細胞也依賴化學輸入來生存和生長。因此，這種神經調節藥物可能會干擾腦腫瘤幹細胞繁殖和成熟所需的分子資訊。
對這些神經調節藥物的測試仍處於非常早期的階段。目前，一項主要工作正在進行中，目的是透過在實驗室研究中篩選這些化合物對腫瘤細胞的療效來確定哪些化合物最有希望。一旦確定了最有希望的藥物，臨床試驗應該會很快開始，因為這些藥物中的許多藥物已經過安全測試，並已獲得FDA批准用於其他用途。
抗抑鬱藥能治療腦癌嗎？德韋恩·伯格當然想知道。開發一種新藥通常需要數十年，而伯格和其他腦癌患者沒有這麼多時間。使用現有藥物對抗他們的疾病的前景立刻具有吸引力。其他靶向腦癌幹細胞的新療法也仍然未經證實。其中許多療法的臨床試驗才剛剛開始。但這是很長一段時間以來第一次，我們對腦癌的新理解正在給患者和醫生帶來一定程度的希望。