2009年，當傑西·布魯姆聽到曾經是世界上治療流感的最佳藥物達菲莫名其妙地失去了效力時，他認為自己知道原因。這位生物學家坐在加州理工學院的實驗室裡，聽取了世界衛生組織發言人講述這種藥物走向衰落的故事。該化合物於1999年推出，是抵禦每年在世界各地傳播的各種流感病毒的第一道防線。它不僅能治療症狀，還能減緩病毒在體內的複製速度，而且在一段時間內確實表現出色。但在2007年，全球各地的毒株開始對該藥物產生抵抗力。在一年之內，達菲對季節性流感幾乎完全失效。
世衛組織發言人解釋說，這種廣泛的耐藥性是透過流感病毒遺傳物質中最微小的變化產生的。所有流感病毒表面都有一種叫做神經氨酸酶的蛋白質——H1N1等名稱中的“N”——它幫助病毒從一個細胞中突破並感染另一個細胞。達菲的作用是粘附在這種蛋白質上並使其凝結，從而困住病毒並阻止其傳播。但流感病毒可以透過編碼神經氨酸酶蛋白的基因中的一個單一變化來逃避藥物的注意。一種名為H274Y的突變微妙地改變了神經氨酸酶的形狀，並阻止達菲與其結合。
大多數公共衛生專家曾認為，流感病毒最終會進化出對達菲的耐藥性。但沒有人預料到這會透過H274Y突變發生，這種突變最初於1999年被發現，最初被認為無關緊要。儘管它使流感病毒能夠逃避達菲，但它也削弱了它們感染其他細胞的能力。根據對小鼠和雪貂的研究，科學家們得出結論，這種突變“不太可能具有臨床意義”。他們大錯特錯了。攜帶H274Y突變的病毒在全球範圍內的傳播證明了這一點。
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這種傳播“向我敲響了警鐘”，布魯姆說。一定發生了其他變化，使得病毒可以使用突變的神經氨酸酶，而不會失去有效傳播的能力。他很快發現，某些H1N1毒株還有另外兩種突變，可以彌補H274Y突變對病毒細胞間傳播能力的削弱作用。這兩種突變本身都沒有任何作用。在生物學家的行話中，它們是“中性的”。但是，攜帶這兩種突變的病毒可以獲得H274Y突變，從而在不喪失感染力的情況下獲得對達菲的耐藥性。這兩種突變單獨來看似乎是無害的，但它們共同作用使病毒在面對挑戰時更具適應性。換句話說，它們使病毒更擅長進化。
這種中性突變也被統稱為隱藏或隱性變異。長期以來，它們被大多數研究人員忽視，但由於技術的進步，科學家們開始認識到，它們是進化的主要驅動力——包括使我們生病的微生物的進化。透過研究隱性變異，科學家們正在尋找保護我們健康的新方法，並發現對進化最基本的問題之一的更全面的答案：新的適應性特徵從何而來？正如賓夕法尼亞大學的約書亞·普洛特金所說：“這是現代進化生物學的前沿。”
工作原理
正如流感例子所示，隱性突變增強適應性的一種方式是與其他突變合作，產生大於其各部分之和的整體。想象一下，有人給了你一個三角形的金屬框架或一對輪子。這兩個部件單獨來看都是無用的，但把它們放在一起，你就得到了一輛可以工作的腳踏車。如果你只有其中一個部件，你不會立即得到任何有用的東西，但你已經準備好收穫第二個部件的好處。同樣，隱性變異可以為未來的適應奠定基礎。
一些隱性突變也可能被證明本身是有用的，基本上保持沉默，直到出現它們可以派上用場的情況。而且，透過積累大量的隱性變異，生物體可以提高它們的適應能力。想象一下，你家裡出了大問題。如果你在櫥櫃裡藏著一堆你以前從未需要的工具，其中一個工具最終可能會對這項工作有用，或者可以進行修改。同樣，隱性變異的倉庫增加了生物體預先適應以應對新挑戰的可能性。
這些想法與達爾文的自然選擇理論非常吻合，在該理論中，能夠提高生物體繁殖成功的有益特徵會傳遞給後代，或被“選擇”繼續下去。然而，生物學家們越來越意識到，一些突變之所以重要，不是因為它們提供直接的好處，而是因為它們使未來的適應成為可能。這些突變可以積累，因為自然選擇不會移除對我們的蛋白質、細胞或身體沒有明顯影響的基因改變。
隱性突變可能有用的觀點由來已久。在20世紀30年代，進化論的奠基人之一西沃爾·賴特認識到，最初不重要的基因變化後來可能會產生有價值的變化。另一位中心人物西奧多修斯·多布然斯基說，物種需要擁有“隱藏的、潛在的、可變性的儲備”。即便如此，直到最近，科學家們才設法記錄了一些關於隱藏突變影響蒼蠅翅膀或毛髮的神秘例子，但沒有任何證據表明這些變化對動物有益。“我們沒有工具來進一步研究，這個話題就被擱置了，”圖森市亞利桑那大學的喬安娜·馬塞爾說。憑藉強大的測序技術和數學模型，科學家們現在已經能夠證明，隱性變異是進化中一種強大而廣泛的力量。從流感病毒到花卉再到真菌，他們都發現了切實的案例研究，其中有用的適應性是從看似中性的突變中產生的。
證據
最清晰的例子之一來自蘇黎世大學的安德烈亞斯·瓦格納，涉及一種叫做核酶的分子，它由RNA（與DNA相關的遺傳物質）組成，並在體內充當催化劑。它們加速涉及其他RNA分子的化學反應，但對它們相互作用的分子很挑剔。為了與新的目標發生反應，它們需要改變形狀。為了做到這一點，它們需要改變其構建塊的序列。在試管研究中，瓦格納發現，如果核酶之前積累了大量的隱性變異，它們適應處理新目標的速度可以快六倍。正如在耐達菲流感病毒中一樣，這些突變本身沒有任何作用；它們只是使一些核酶更接近實現它們需要的變化。“他們在進化過程中佔了上風，”瓦格納說。
另一個例子來自對熱休克蛋白的研究，熱休克蛋白幫助新生蛋白質正確摺疊成其功能形式，並保護它們免受各種壓力（如過熱）的影響而喪失功能。1998年，來自麻省理工學院的蘇珊娜·盧瑟福和蘇珊·林德奎斯特表明，一種名為Hsp90的熱休克蛋白可以隱藏隱性變異，也可以釋放隱性變異，具體取決於具體情況。
透過幫助蛋白質正確摺疊，Hsp90使它們能夠耐受可能以災難性方式扭曲其形狀的基因突變。因此，它可以允許蛋白質積累此類突變以及中性突變。如果條件變得更具挑戰性——例如溫度顯著升高——Hsp90分子的需求量可能會很大，以至於它們無法幫助所有需要它們的蛋白質。突然之間，蛋白質必須在沒有Hsp90幫助的情況下摺疊，它們所有的隱性突變都暴露於自然選擇。其中一些突變將在具有挑戰性的條件下產生有益影響，因此將傳遞給下一代。
盧瑟福和林德奎斯特首先在果蠅身上證明了Hsp90的作用。當他們透過將果蠅暴露於高溫或化學物質中來消耗蛋白質時，昆蟲長大後會出現各種奇怪的特徵，從細微的、不重要的東西（如額外的毛髮）到嚴重的畸形（如畸形的眼睛）。這些變化都不是由新的突變引起的，而是由Hsp90隱藏並因其缺失而暴露出來的現有休眠突變引起的。林德奎斯特有充分的理由將Hsp90描述為進化“電容器”，以裝置命名，這些裝置儲存電荷並在需要時釋放電荷。它儲存隱性變異，在苛刻的環境中釋放它，正是在最需要的時候。
Hsp90是古老的，在植物和真菌以及動物中都存在——這表明它是生命的關鍵分子之一。林德奎斯特實驗室的一名成員丹尼爾·雅羅什發現，酵母基因組中五分之一的變異被Hsp90隱藏——這是一個巨大的儲藏庫，正等待著被釋放。透過一次性暴露如此多的變異，Hsp90的行為為進化中最令人困惑的問題之一——進化複雜性的驚人起源——提供了一個可能的答案。
“有時很難想象，如果新形式或新功能需要多個突變，而這些突變本身都沒有好處，那麼它們是如何出現的。它的頻率應該極其罕見，”雅羅什說。這是進化論的反對者經常抓住的難題。但是，熱休克蛋白以及更廣泛的隱性變異提供了一種可能的解決方案。當環境發生變化時，它們使生物體能夠利用那些安靜地潛伏在幕後的突變，但這些突變組合起來突然為應對某些生存挑戰提供瞭解決方案。它們充當進化的火箭燃料。“Hsp90可以幫助我們理解複雜性狀是如何以非常快的速度實現的，”雅羅什說。對於該領域的從業者來說，這是一個激動人心的時刻。“我們真的處於在進化生物學中最基本的問題上取得重大發現的風口浪尖：‘生命是如何帶來新事物的？’”瓦格納說。
疾病聯絡
除了為進化的基礎提供新的見解外，對隱性突變的研究還提出了觀察和對抗疾病的新方法。一直以來，人們很難破譯許多人類特徵或疾病的遺傳基礎，從身高到精神分裂症。儘管它們在家族中具有很強的遺傳性，但科學家們只發現了少數與它們相關的基因。普洛特金想知道隱性變異是否有助於解決“缺失的遺傳性”之謎。也許我們應該尋找那些本身沒有影響，而是在組合中影響疾病風險的突變。“這只是我個人的大膽猜測，但對我來說聽起來是合理的，”他說。
同樣的思路也正在應用於其他疾病。我們不斷地透過用我們的免疫系統攻擊細菌、真菌和病毒或用有毒藥物浪潮衝擊它們，從而為它們提供新的挑戰。它們的主要防禦手段之一是進化出耐藥性的能力，而隱性變異幫助它們更快地做到這一點。例如，林德奎斯特已經證明，白色念珠菌（導致鵝口瘡的真菌）需要大量的Hsp90才能進化出對抗菌藥物的耐藥性。當她阻止Hsp90時，真菌仍然很脆弱。癌細胞也受益於Hsp90，因為它們需要幫助摺疊其廣泛的不穩定突變蛋白。許多科學家現在正在測試阻斷Hsp90的化學物質，作為癌症的潛在治療方法或阻止真菌和細菌產生耐藥性的方法。
其他人正在嘗試預測隱性變異如何推動病毒的進化。普洛特金和布魯姆正專注於流感。“流感病毒一直在進化，以逃避它在人群中刺激產生的所有抗體，”普洛特金說。“這就是為什麼我們每年都必須更新疫苗。”去年，他分析了過去四十年收集的流感病毒的基因組。他發現了數百對突變，其中一個突變在另一個突變之後迅速出現。在許多情況下，這對突變中的第一個是中性的——除了為第二個突變鋪平道路外，它什麼也沒做。透過識別這些先於更嚴重突變的隱藏突變，我們可以找到那些已經準備好產生耐藥性的毒株，並用正確的疫苗切斷它們。“在某種程度上，我們可以預測流感的進化，”普洛特金說。
普洛特金還設想將重點放在隱性突變上，以實現不同的目標：製造對生物技術產業有用的新分子。許多科學家正在嘗試人工進化出能夠執行特定任務的設計蛋白質。通常，他們尋找那些明顯改變蛋白質，從而增強其執行選定任務能力的突變。但尋找可能使蛋白質更有可能獲得有用突變的隱藏中性突變可能是有用的。“理解隱性突變在進化蛋白質中的作用可能有助於改進一些已經非常有用的酶工程技術，”普洛特金說。
諸如此類的應用僅僅是開始。在許多方面，對隱性變異的研究本身就是一種隱喻。對該領域的知識和興趣長期以來一直在表面之下積累，在很大程度上不為人所知，只是被新技術的湧入釋放出來。“我們真的只是冰山一角，”普洛特金說。