當然，不可能確定我們第一次懷疑母親的變化不僅僅是正常衰老的精確時刻。在我自己不完美的記憶中，浮現出來的是羅馬一週旅行的第一個早晨，當時我的母親凌晨 2 點醒來，穿好衣服下樓吃早餐。一位酒店員工發現她在房間裡漫無目的地走動，尋找烤麵包和咖啡。我們不安地互相告訴對方，她是時差反應。這可能發生在任何人身上。但難道沒有線索嗎？她難道沒有注意到昏暗的大堂、寂靜和時鐘嗎？
如果我們當時知道，會有幫助嗎？ 迄今為止，美國食品和藥物管理局尚未批准任何針對有患阿爾茨海默病 (AD) 風險的無症狀人群的療法。我的母親不吸菸，適量飲酒，讀書，上課，並在義大利的那一週沉浸在導遊告訴她的關於卡拉瓦喬和貝尼尼的一切，就像她在為測驗做準備一樣。
在那次旅行五年後，我的母親被診斷出患有痴呆症。如今，一個簡單的血液測試可以檢測到預測 AD 的大腦變化，甚至在首發症狀出現前 15 年。對於研究人員來說，早期檢測工具可以讓人瞭解 AD 的完整譜系，精確定位大腦深處的早期病理種子。認知衰退——我們通常認為的疾病本身——僅僅是疾病的結局。“痴呆症是一種結果。痴呆症是一種症狀，”明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的神經放射學家、阿爾茨海默病協會 (AA) 工作組主席小克利福德·R·傑克解釋說，該工作組負責最近的、有爭議的 AD 診斷指南，該指南基於潛在的生物學特徵，而不是臨床表現。
支援科學新聞事業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞事業 訂閱。 透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的有影響力的故事的未來。
AD 的生物標誌物——大腦中導致疾病進展的身體變化的跡象——已經為人所知二十多年了。 2007 年，一個由痴呆症專家組成的國際工作組 (IWG) 將生物標誌物描述為診斷該疾病的支援證據，該疾病在當時主要由神經病理學家阿洛伊斯·阿爾茨海默在 1906 年定義：由大腦中獨特的斑塊和纏結引起的進行性記憶喪失、意識混亂和性格變化。近一個世紀以來，這些大腦變化只能在屍檢中得到證實。當受影響的人還活著時，標籤僅僅是推定的。事實上，屍檢研究發現，高達 30% 被臨床診斷為 AD 的人並沒有特徵性的斑塊和纏結。
如果結果最終相同，那麼導致一個人患上不治之症的痴呆症的原因是什麼重要嗎？ 是的，出於許多原因，這很重要。缺乏特異性意味著受影響的人及其家人獲得關於疾病預後的不太準確的資訊，以及關於其他親屬發生相同疾病的風險的資訊。這也會阻礙研究人員，他們的研究人群是真陽性和假陽性的混雜體。“你能想象一個癌症臨床試驗，其中三分之一的人沒有癌症嗎？” 傑克問道。
將生物標誌物納入臨床護理被設想為減少 AD 診斷不確定性的一種方法。但在 2018 年，一個由 AA 和美國國家老齡研究所聯合贊助的團體提出了一個更激進的建議：生物標誌物不是證實 AD 的診斷；它們本身就是 AD 的診斷。 在這種正規化下，AD 是一種以大腦中異常蛋白質沉積為特徵的疾病，它始於無症狀階段，並進展——如果患者活得足夠長——到輕度認知障礙 (MCI)，並最終發展到干擾日常生活過程的痴呆症水平。
對於研究人員來說，將該疾病重新概念化為一個連續體，其不同階段對應於大腦中的生理變化，這很有幫助。正如巴黎皮提耶-薩爾佩特里爾大學醫院神經病學教授、IWG 的主要成員布魯諾·杜布瓦在 2018 年發表的一篇論文中寫道，“僅在痴呆症階段考慮 AD 對受該疾病影響的患者的護理是不利的。” 他認為，痴呆症是已經超出修復範圍的損害的證據；更早地識別出患者為預防性護理打開了大門——如果存在預防性護理——併為研究創造了一個有價值的候選人群體。出於這個原因，併為了澄清這些建議並非旨在用於一般臨床實踐，2018 年的指南被指定為“研究框架”。
自 2018 年以來，兩項根本性的新進展改變了早期診斷的重要性。第一個是“疾病修飾”療法的出現——不是治癒方法，而是減緩 AD 病程的藥物。 Lecanemab 於 2023 年 7 月獲得 FDA 批准，用於治療 MCI 或輕度痴呆症患者，每兩週輸注一次，已被證明可將疾病進展減緩 27%。它在疾病晚期以及無症狀人群中的有效性尚未得到證實。 Donanemab 幾乎整整一年後獲得 FDA 批准，是一種每月輸注一次的藥物，具有相似的副作用特徵和相當的有效性。
如今，一個簡單的血液測試可以在首發症狀出現前 15 年預測阿爾茨海默病。
第二個進展是由於基於血液的生物標誌物，使檢測更易於普及的可能性。 傑克在 2018 年解釋說，“基於生物學的診斷要麼需要 PET [正電子發射斷層掃描] 掃描，這顯然很昂貴且不易獲得，要麼需要腰椎穿刺以獲取腦脊液——同樣具有侵入性。” 一種簡單、廉價且高度準確的血液測試可以在任何地方進行，這大大擴充套件了常規臨床護理中生物標誌物檢測的可能性。 2023 年，AA 召集了另一個工作組，由傑克擔任主席，以重新審視 2018 年的標準。去年 6 月釋出的更新建議加倍強調了生物標誌物作為診斷的觀點。
由於目前尚無針對那些有生物標誌物但沒有症狀的人的有效治療方法，新的指南不鼓勵對無症狀人群進行檢測，除非在研究背景下。 但是，針對生物標誌物陽性的無症狀人群的 lecanemab 和 donanemab 臨床試驗正在進行中——並且研究作者清楚地預見到，在未來，症狀前檢測將成為常規。“關鍵是，”傑克解釋說，“我們正在為未來奠定基礎，屆時將會有已批准的治療方法，這些方法已被證明可以減輕現在認知功能正常的人出現障礙。”
根據新的提議——現在是“臨床框架”而不是“研究框架”——不久的將來，一個人走進年度體檢，感覺身體完全健康，然後帶著 AD 的診斷結果離開，這並非不可想象。 在傑克看來，這是賦予患者權力的體現。 “醫學中的家長式作風是一個壞主意，”他堅持說。“告訴人們真相，並教育人們這意味著什麼。” 在未來的某個世界裡，那些被診斷出來的人可能會被提供一種簡單的藥丸或其他治療方法，以延緩或完全預防痴呆症。 “那，”傑克說，“是聖盃。”
包括痴呆症專家 IWG 和美國老年醫學會在內的其他團體強烈反對使用“診斷”這個詞。 杜布瓦解釋說，生物標誌物的引入使該疾病成為“臨床-生物實體”。 但在他看來，僅憑生物標誌物不應診斷任何沒有症狀的人。“兩者都是必要的，”杜布瓦補充道。 在 2024 年 11 月提出的新建議中，IWG 認為“僅根據 ... AD 生物標誌物向認知正常的人披露 AD 診斷結果，是純粹生物學疾病定義最成問題的含義。”
“診斷”和“有風險”之間的區別似乎是語義上的，但“診斷”這個詞具有重要的現實意義。 它在臨床醫生和保險公司中具有分量，增加了治療方法將被處方和承保的可能性。 這可能是好事，但也可能成為問題。 正如 2024 年診斷標準的第二稿的評論者之一指出的那樣，根據這些標準診斷為 AD 的人中，有相當一部分會在從未表現出痴呆症跡象的情況下死亡。
開發一種篩查試驗以識別症狀前 AD 的可能性值得我們關注，但這位評論員補充說，醫學領域的其他篩查計劃顯示出好壞參半的結果：一些“為個人帶來了明顯的好處和很少的危害，[而] 其他努力導致了資源浪費，甚至可能造成危害。” 這兩種結果都可能是擴大使用 lecanemab 和 donanemab 的可能後果，這兩種藥物每年的費用分別為 26,500 美元和 32,000 美元，並且伴隨有包括腦腫脹和出血風險的副作用特徵。
使用 AD 生物標誌物作為診斷的依據，而不是風險評估，也引發了關於被診斷者將如何接受這些資訊的問題。 揹負著自己有患痴呆症風險的知識是否是一種負擔？ 這個問題對於遺傳學家來說很熟悉，自從二十多年前可以進行與 AD 相關的基因檢測以來，他們一直在與這個問題作鬥爭。
大衛·傑克爾/蓋蒂圖片社
這些基因通常分為兩類。 三個基因的突變會導致早髮型 AD，痴呆症的跡象通常在 55 歲之前就顯現出來。 這些罕見突變合計佔 AD 患者的不到 1%，而且它們在決定性方面是非典型的遺傳學。 如果您攜帶這些突變之一，那麼您幾乎可以肯定會在 55 歲之前患上症狀性 AD。 鑑於這種嚴峻的現實，人們理解，發現自己攜帶這些突變之一可能是創傷性的，遺傳學專業人士制定了一項協議，以幫助人們決定是否要檢測這些基因，並幫助他們應對結果。
另一組由易感基因組成，主要是 APOE，它對 AD 的風險有深刻但仍然是累進的影響。 攜帶 APOE ε4 的特定版本基因的單個副本的個體，在 85 歲時患 AD 的可能性是普通人群的兩到三倍。 劑量會產生倍增效應：從父母雙方遺傳 APOE ε4 的人患該病的可能性高出 12 倍。 這些個體，稱為 APOE ε4 純合子，在 85 歲時有 60% 的機會患上 AD。 這種基因變異與更具決定性的近親不同，並非那麼罕見；美國 2% 的人是 APOE ε4 純合子。
哈佛醫學院醫學遺傳學家羅伯特·C·格林領導了一系列試驗，研究向無症狀成人披露 APOE AD 風險的影響，他回憶起 2000 年代初期圍繞 APOE 檢測問題的不確定性。 “我們不知道家庭中有多大比例的人會想要這個，”他說。“最重要的是，我們不知道如果我們披露當時（現在也是）無法治癒的疾病的風險因素，是否會在這些家庭成員中造成災難性的痛苦。” 這項長達數十年的努力，稱為 阿爾茨海默病風險評估和教育 (REVEAL) 研究，證實了許多人（但不是所有人）都想要這些資訊——並且雖然對於那些 APOE ε4 檢測呈陽性的人來說，這當然令人不安，但人們可以應對它。 事實上，格林說，那些選擇參與研究的人報告說，獲得他們的 APOE 結果具有“個人效用”。 “他們實際上利用這些資訊做了對他們來說重要的事情，”他說。“他們購買了不同型別的保險。 他們與家人進行了交談。 他們至少考慮過改變他們的職業規劃。”
然而，REVEAL 資訊的關鍵要素是 APOE 不是決定性的。 現在，一些研究人員正在提出論點，認為兩個副本的 APOE ε4 等於 AD 的診斷，這可能會混淆該資訊。 根據傑克的說法，根據 2024 年 AA 標準，APOE ε4 純合性，就像早髮型 AD 基因的突變一樣，被認為是“0 期診斷”。 這種邏輯反映了這樣一個事實，即攜帶這些基因變異的人天生就患有一種疾病，這種疾病很可能影響他們一生的大腦過程；這並不意味著他們一定會患上痴呆症，而且許多人不會。
您會去看一位透過檢測發現生物標誌物呈阿爾茨海默病陽性的外科醫生或聘請一位律師嗎？
神經病學家、巴塞羅那聖保羅記憶單元主任胡安·福爾特亞領導的一項大型研究，比較了基因型與生物標誌物和大腦的屍檢調查，也得出了類似的結論。 在 2024 年 5 月發表的一篇論文中，他們提出的證據表明，幾乎所有 APOE ε4 純合子，至少在 65 歲時，都有與疾病相關的早期大腦變化證據。 福爾特亞和他的同事認為，較早的發病和較差的預後意味著這是一種獨特的 AD 形式，基因型具有診斷意義。 他們得出結論，影響全球 2% 的人口，使其成為“最常見的孟德爾 [單基因] 疾病之一”。
福爾特亞和他的合著者，就像 2024 年 AA 指南的作者一樣，強調重新概念化該疾病的目的不是在治療方法問世之前給健康人貼上 AD 的標籤。 但這可能是採用這些變化的現實後果。 生物倫理學家、賓夕法尼亞大學醫學倫理學部主任副教授艾米莉·A·拉金特撰寫了關於 AD 重新定義將發揮作用的社會背景的文章。 “人們在缺乏關鍵領域有意義保護的情況下正在學習風險資訊，”拉金特解釋說。“我們真的需要思考當患者或研究參與者離開診所，現在他們掌握了這些資訊，並且在世界中運作時會發生什麼。”
拉金特和她的同事在 2020 年進行了一項研究，研究了向 65 歲及以上的健康成人揭示 AD 生物標誌物狀態的影響，並且在許多方面，他們的發現與 REVEAL 研究的經驗教訓相呼應。 生物標誌物呈陽性的參與者經歷了負面情緒，但沒有“極度痛苦”。
他們認為這些資訊很有用，並改變了自己的生活，包括整理財務、購買保險、優先安排“遺願清單”活動以及搬到離家人更近的地方。 但是，檢測結果也改變了他們看待自身經歷的視角。 檢測結果呈陰性的人認為輕微的失誤和“老年時刻”只是正常衰老的自然現象，而檢測結果呈陽性的人則認為這是疾病的證據。 “我們從人們那裡得到了一些令人難忘的引言，”拉金特補充道，“基本上是在問，這就是開始的方式嗎？ 這就是開始嗎？”
檢測結果呈陽性的人還擔心被他人視為與痴呆症相關。 拉金特發現，對汙名和歧視的擔憂很普遍，包括擔心受到朋友和家人的不同對待。 “他們就像，‘我擔心我的孩子們會拿走汽車鑰匙，或者不讓我照看我的孫子孫女，’”她說。
參與者還表達了對僱主和保險公司潛在歧視的擔憂。 格林曾多次談到保險公司高管在第一次聽說該變異的檢測時所經歷的極端痛苦，而不是 APOE ε4 攜帶者所經歷的痛苦。 “我被邀請參加各種保險會議，”他回憶道。 公司擔心，知情的客戶只會購買長期護理保險，如果他們患病風險增加，從而改變精算格局。 現在，倫理學家擔心，隨著檢測變得更容易獲得且更常規，保險公司可能會對客戶採取報復行動，拒絕為生物標誌物呈陽性或 APOE ε4 純合子的人提供保險。
對就業歧視的擔憂並非沒有根據。 根據 2008 年透過的《遺傳資訊非歧視法案》(GINA)，美國僱主被禁止根據遺傳資訊歧視僱員。 但是，將生物標誌物和基因型重新定義為診斷可能會使僱員更加脆弱。 GINA 的保護不適用於所謂的“顯性疾病”，美國政府將其定義為疾病處於可以由醫療保健專業人員合理診斷的階段。 當一個人的基因構成被宣佈為診斷時，哪些保護措施仍然存在？
AD 生物標誌物檢測呈陽性的人可能會發現他們的僱主不願意採取觀望態度，特別是如果他們認為擁有認知障礙高風險的僱員會帶來責任。 您會去看一位生物標誌物呈 AD 陽性的外科醫生或聘請一位律師嗎？ 您是否認為這種狀況是他們應該被要求披露的？ 將 AD 視為一個連續體的想法旨在促進早期干預，但最終可能會使人們不願尋求護理或參與需要他們檢測生物標誌物或 AD 基因的臨床試驗。 “最終，”拉金特說，“我認為，如果我們不為研究環境之外的人們制定充分的保護措施，我們可能會真正限制我們招募人們進行研究的能力。”
2024 年 AA 指南和福爾特亞的論文都強調，答案是在更好的治療方法問世之前，不鼓勵在研究環境之外對健康人進行檢測。 但是，檢測不再完全由臨床醫生或專業組織控制。 APOE 篩查作為直接面向消費者的選擇已存在十多年，首個可供購買的生物標誌物血液檢測於 2023 年宣佈。
即使您打算僅向有症狀的人提供檢測，您究竟在哪裡劃定界限？ 痴呆症並非像維納斯從貝殼中誕生那樣完全成形地出現。 從所有合理的衡量標準來看，我的母親在那天早晨在羅馬的認知功能是完整的。 後來，隨著她的意識混亂加劇，當我敦促她去看醫生時，她同意了，然後又反悔了，淚眼婆娑地告訴我，她害怕聽到診斷結果。 藥物治療帶來的延緩是否足以彌補她在診斷結果的陰影下度過生命中最後美好一年的代價？ 這些是老齡化人口面臨的新問題。
格林指出，“根據生物學特徵而不是在‘遊戲後期’才出現的臨床表現來重新定義疾病，是醫學向前邁出的重要一步。” 他補充說，“這種策略已被證明對囊性纖維化和鐮狀細胞病有幫助。” 但與此同時，格林承認，使用“診斷”這個詞可能會錯誤地暗示不可避免性。 對於他的 APOE ε4 純合子患者，他將其定義為“您患 AD 的風險增加，但是，你知道，這不確定。 而且您很有可能死於其他疾病。 所以讓我們不要對此過於興奮。 繼續狂歡。” REVEAL 和其他研究表明，受影響的人在接受諮詢後可以理解“有風險”的含義。 但正如拉金特的工作所表明的那樣，如果他們周圍的社會無法將痴呆症的認知衰退與其斑塊和纏結的字面存在區分開來，那麼教育患者可能是不夠的。
早期識別有患痴呆症風險的人可能對受影響的人及其家人來說是危害和益處的混合體，但對於研究人員和那些銷售治療方法的人來說，這顯然是一個福音。 症狀前診斷將促進預防措施的銷售，並創造一個憂心忡忡的健康人群體，他們將籌集資金並向政府機構施壓，要求他們資助研究、批准藥物並確保這些藥物得到承保。 識別最有可能患上痴呆症的人也可能使該疾病的臨床試驗更有效率和成本更低。
由於這些原因，人們對 AA 工作組的組成提出了批評； 一篇 《紐約時報》文章報道，其約三分之一的成員“受僱於開發藥物和診斷的公司”，另有三分之一的人披露了“來自行業來源的研究資助或合同、諮詢費、酬金或其他付款”。 當《大眾科學》詢問時，傑克表示他沒有利益衝突，並且“老實說，沒有看到任何形式的偏見或商業利益滲入”。
讓我們假設最終將會有預防措施來證明常規檢測對於早期干預是合理的。 事實是，今天被診斷出患有 AD 的健康成年人將面臨許多不確定性和很少的選擇，即使他們作為正在進行的研究的參與者為可能更美好的未來做出貢獻。
我們根據疾病的發生方式而不是疾病的表現方式來定義疾病的能力是一種強大的工具，它使我們能夠更好地預測、診斷和治療各種疾病。 “這是一個非常了不起的時刻，”拉金特承認，“但科學確實正在超越政策。 我們正在所有這些變化中經歷一個需要找到新的倫理、法律、社會和臨床方法來幫助患者和家庭的系統。”