在 20 世紀 70 年代，生物學家悉尼·布倫納和他的同事開始將被稱為秀麗隱杆線蟲的微小雌雄同體線蟲儲存在瓊脂和鋨固定劑中，像切義大利辣香腸一樣切開它們的身體，並透過強大的電子顯微鏡拍攝它們的細胞。目標是建立一個線路圖——秀麗隱杆線蟲神經系統中所有 302 個神經元以及這些神經元之間所有 7,000 個連線或突觸的地圖。1986 年，科學家們發表了該圖的近乎完整的草圖。20 多年後，珍妮莉亞農場研究園區的德米特里·奇克洛夫斯基和他的合作者發表了一個更全面的版本。今天，科學家們將此類圖稱為“連線體”。
到目前為止，秀麗隱杆線蟲是唯一擁有完整連線體的生物。研究人員也在研究果蠅神經系統和小鼠大腦的連線體。近年來，一些神經科學家提議建立整個人腦的連線體——或至少是其大部分割槽域。連線體學最著名的倡導者也許是麻省理工學院的塞巴斯蒂安·承，他令人印象深刻的資歷、TED 演講、暢銷書、個人魅力和獨特的時尚品味（他以穿金色運動鞋而聞名）使他成為名副其實的神經科學搖滾明星。
其他神經科學家認為，如此大規模的連線體學——人腦包含約 860 億個神經元和 100 萬億個突觸——並非有限資源的最佳利用方式。他們認為，製作如此龐大的地圖需要花費太長時間，而且即使我們擁有了地圖，我們也不真正知道如何解釋它。為了支援他們的論點，一些批評家指出，秀麗隱杆線蟲連線體並沒有為蠕蟲的行為提供很多見解。在今年早些時候於哥倫比亞大學舉行的與承的辯論*中，紐約大學的安東尼·莫夫雄說：“我認為可以公平地說……我們對蠕蟲的理解並沒有因為擁有連線體而得到實質性提升。我們沒有關於蠕蟲神經系統如何實際產生行為的全面模型。我們擁有的是一種床，我們可以在上面構建實驗——許多人已經在該床上構建了許多優雅的實驗。但是，連線體本身並沒有解釋任何事情。”
由於單獨的連線體只是一個資訊可能在極其動態的器官中流動的路徑的快照，因此它無法揭示神經元如何即時表現，也無法解釋神經元相互調節行為的許多神秘方式。然而，如果沒有此類地圖，科學家就無法徹底瞭解大腦如何在迴路層面處理資訊。結合其他工具，秀麗隱杆線蟲連線體實際上教會了科學家很多關於蠕蟲行為的知識；研究人員在甲殼類動物神經系統中建立的部分連線體也同樣有幫助。科學家們也在學習如何比以前更快地製作連線體並增強它們提供的資訊。該領域的許多研究人員將他們的理念總結為：“連線體是必要的，但不是充分的。”
“有些人說我們對秀麗隱杆線蟲的大腦如何工作一無所知，而我想說，‘是的，我們知道！’”洛克菲勒大學的科妮莉亞·巴格曼說，她研究線蟲已有二十多年，並參加了哥倫比亞大學的辯論。“我們對秀麗隱杆線蟲快速行為的許多瞭解都是透過連線體並藉助連線體學到的。每次我們做實驗時，我們都會檢視這些線路圖，並將它們用作生成假設的起點。”
（秀麗隱杆線蟲連線體的 3D 重建正在進行中。點代表神經元的細胞體；長線代表神經元的軸突和樹突。 來源：OpenWorm 專案，影像由 neuroConstruct 生成）
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早期發現
劍橋大學的布倫納和他的同事完成 1986 年的秀麗隱杆線蟲連線體草圖後，一些事情變得清晰起來。首先，科學家們能夠將 302 個神經元中的每一個標記為感覺神經元（從環境中收集資訊的神經元，例如溫度或壓力）；控制肌肉的運動神經元；或連線兩者的中間神經元。科學家們已經透過用雷射摧毀某些神經元並觀察蠕蟲失去了或保留了哪些能力，從而將一些神經元識別為運動神經元或感覺神經元。藉助連線體，他們可以透過參考神經元之間連線的數量和型別來對秀麗隱杆線蟲的所有神經元進行分類。平均而言，感覺神經元產生更多的突觸前連線（神經元吐出化學資訊的部位）和更少的突觸後連線（神經元接收化學資訊的部位），因為感覺神經元主要負責向其他細胞傳送資訊。運動神經元則呈現相反的趨勢。每種型別的神經元約佔秀麗隱杆線蟲神經系統的三分之一。線路圖還使科學家能夠立即識別感興趣的神經元如何與其他神經元連線。如果研究人員擊中蠕蟲頭部附近的神經元，並發現線蟲不再朝食物方向爬行，他可以在連線體中查詢該神經元，並確切瞭解它如何與運動神經元連線。
在 20 世紀 80 年代，作為布倫納實驗室的博士後學生，現在的哥倫比亞大學的馬丁·查爾菲使用秀麗隱杆線蟲線路圖來解釋蠕蟲的行為之一：他確定了負責蠕蟲在頭部被戳時向後蠕動，在尾部被觸控時向前蠕動的特定神經迴路。“連線體絕對至關重要，”查爾菲說。“沒有它，我們根本不會知道哪些細胞與哪些細胞相連。”透過將線路圖與先前研究的證據相結合，查爾菲預測一組特定的中間神經元介導向前運動，而另一組中間神經元參與向後運動。用雷射摧毀這些神經元證實了他的預測。
在接下來的 25 年裡，研究人員繼續使用秀麗隱杆線蟲連線體來研究蠕蟲的神經系統和行為。結合基因分析和竊聽蠕蟲神經元內電活動的工具，連線體幫助研究人員瞭解秀麗隱杆線蟲如何對溫度、化學物質和機械刺激做出反應，以及蠕蟲如何交配和產卵。科學家們還利用連線體發現了無人知曉的線蟲天賦：密歇根大學的徐曉東識別出蠕蟲體內對光有反應的四個神經元——對於一種生活在完全黑暗的土壤顆粒之間的生物來說，這是一種令人驚訝的能力。“幾乎每個秀麗隱杆線蟲神經科學研究（只要它涉及行為）都受益於這個連線體，”徐在一封電子郵件中寫道。
雖然秀麗隱杆線蟲連線體對於研究這種線蟲行為的科學家來說是一個福音，但過去二十年的研究也強調了即使是相對較小的神經系統的驚人複雜性。“當您轉向比快速反射更復雜的行為時，您正在處理特別複雜的通路，這些通路無法立即解釋，因為它們不是簡單的迴路——它們是網路，”阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的斯科特·埃蒙斯解釋道。
今年夏天，為了應對這種複雜性，埃蒙斯和他的同事發表了雄性線蟲尾部的連線體，其中包含 81 個額外的神經元中的大部分，這些神經元將其與雌雄同體區分開來（使雄性總共有 383 個神經元）。埃蒙斯和他的團隊花費了大約三年的時間才完成並發表了部分連線體：他使用了與布倫納在 20 世紀 70 年代依賴的技術大致相同的技術，儘管使用了更快的計算機、更強大的顯微鏡和數碼相機。雄性秀麗隱杆線蟲連線體還具有原始草圖中缺少的一個關鍵資訊：突觸權重。神經元之間的許多連線強度不相等——兩個神經元交流越多，它們的連線就越強，並且當一個神經元放電時，另一個神經元放電的可能性就越大。神經元也可能被基因程式設計為在神經系統發育時與某些夥伴形成更強的連線。
分析雄性線蟲連線體中的突觸權重已經為埃蒙斯提供了一些關於神經發育的想法。一些神經科學家提出，基因嚴格調節秀麗隱杆線蟲中神經元之間最強的連線，而較弱的連線或多或少是偶然的——神經元與任何它們碰巧遇到的神經元連線。埃蒙斯的初步分析表明，線蟲身體兩側的同源神經元對形成高度相似的強連線和弱連線，這表明即使是弱連線也並非完全隨機。
動態網路
突觸權重只是典型連線體中缺失的眾多資訊層之一。為了理解神經迴路如何工作，還需要知道相關神經元是興奮性的（增加連線細胞放電的可能性）還是抑制性的（抑制其夥伴）。更復雜的是，被忽視的神經元在發育中的大腦中萎縮，新的神經元發芽以取而代之；在成人的大腦中，神經元每天都會改變彼此連線的強度——這種靈活性對於學習和記憶至關重要。另一個複雜程度涉及神經調節劑：某些型別的神經遞質和其他小分子，它們滯留在神經元周圍的液體中，以我們尚未完全理解的方式改變神經元的行為。如果不知道在任何給定時間有哪些神經調節劑存在，那麼基於線路圖和突觸權重對資訊將如何透過特定迴路流動的預測可能是完全錯誤的。
一個靜態連線體未能捕捉到活體神經網路動態的一個很好的例子來自對甲殼類動物（包括小龍蝦、螃蟹、龍蝦和蝦）的胃神經節 (STG) 的研究，胃神經節是一對神經迴路，它們產生有節奏的行為以響應食物。一個子迴路反覆收縮和擴張胃的幽門區域，即通往小腸的前廳。另一個子迴路脈動磨胃，這是一個肌肉袋，內襯幾丁質牙齒，有助於分解食物。繪製甲殼類動物 STG 中 30 個神經元之間的所有連線是理解 STG 如何控制甲殼類動物消化系統的重要第一步。但這絕不是充分的。伊芙·馬德爾和其他布蘭迪斯大學的研究人員表明，胃神經節中的神經元並非總是使用相同的、不變的連線集來相互通訊。在某些神經調節劑的存在下，一個有助於幽門子迴路的神經元可能會轉換陣營，透過改變其放電速度而加入磨胃子迴路。
由於任何大腦或神經系統都比連線體本身所代表的複雜得多，因此莫夫雄當然不是唯一一個認為研究人員的有限資源最好用於神經科學其他領域的人。“我完全贊成承和其他人的觀點，”巴格曼說，“但我不認為我們應該像曼哈頓計劃那樣投入大量資源來研究連線體。我們還不太擅長閱讀它們。這不像人類基因組計劃，我們知道如何測序 DNA，然後說，‘是的，讓我們開始吧！’擴大連線體的規模是另一個問題。”
哥倫比亞大學的奧利弗·霍伯特是另一位長期研究秀麗隱杆線蟲的研究人員，他也認為連線體學只是觸及了表面。“它就像一張路線圖，告訴你汽車可以在哪裡行駛，但沒有告訴你汽車何時或在哪裡實際行駛，”他說。“儘管如此，秀麗隱杆線蟲的連線體學為我們提供了關於神經迴路如何工作的絕妙的可檢驗假設。我們從秀麗隱杆線蟲圖譜中學到的不僅僅是特定的蠕蟲行為——它們是生物學中常見的邏輯原理。”
*編者注：作者是NeuWrite的成員，NeuWrite 是一個由科學家和作家組成的工作坊，該工作坊組織了在哥倫比亞大學舉行的辯論。