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男性避孕領域的研究人員之間流傳著一個笑話，即在過去的 40 年裡，臨床批准的避孕套或輸精管結紮術的替代方案一直“未來 5 到 10 年內”就會出現。男性避孕藥開發長期處於“近在咫尺，卻又遙不可及”的狀態，很大程度上是由於三個嚴峻的障礙：阻止數百萬精子的技術挑戰，旨在健康人群長期使用的藥物必須滿足的嚴格安全標準，以及最終，男性是否會使用它的問題。
任何接受過性教育的人都知道：如今男性有效的避孕方法只有避孕套和輸精管結紮術。避孕套至少存在了 300 年，早期的版本由動物腸道製成。今天的橡膠避孕套相對便宜且隨處可見，可額外預防性傳播感染，如果使用得當，對妊娠的有效率達 98%。另一方面，切斷輸精管（精子管道）的手術在預防妊娠方面幾乎萬無一失，但通常被認為是不可逆轉的，等同於絕育。“除了避孕套，男性只有一種不可逆轉的手術方法，這令人震驚，”雷吉娜·西特魯克-韋爾說，她是紐約市人口理事會的一位生殖內分泌學家。
幾十年來，希望似乎在於一種激素方法——類似於女性避孕藥——可以調節控制精子產生的激素。然而，男性之間不一致的結果以及長期使用睪酮相關的副作用，導致一些研究人員最近將目光投向別處。更新的非激素方法針對精子形成、精子活力及其穿透卵子能力中的各種發育節點。還有一種可逆輸精管結紮術的研究，該方法涉及用聚合物凝膠阻塞輸精管，該凝膠稍後可能會被溶解。
正在開發的大多數新替代方案都面向尋求可靠、可逆避孕方式的長期關係中的男性。越來越多的男性希望更多地掌控自己的生育能力，許多男性希望與他們的女性伴侶分擔避孕的負擔。對於女性因各種原因無法使用女性避孕方法的夫婦——在某些女性中，激素避孕藥會導致明顯的副作用，如出血、性慾減退和心血管風險增加；宮內節育器（IUD）可能導致嚴重的痙攣；隔膜會扼殺自發性，並且需要手動插入——男性避孕可能是最好或唯一的選擇。“這真的是一個未被滿足的需求，”西特魯克-韋爾說。
在美國，大約一半的妊娠是計劃外的，其中一半以墮胎告終。有效的男性避孕藥可能對全球人口增長產生有益的影響，但對於華盛頓大學（U.W.）西雅圖分校生殖與避孕研究中心的負責人威廉·佈雷姆納來說，目標是為個體夫婦提供選擇。“如果人們有有效的方法和真正的選擇，就會有更少的意外子女和明顯更少的墮胎，”他說。
儘管意圖值得稱讚，但現實情況是，資金一直是該領域持續的挑戰。美國國立衛生研究院（NIH）目前幾乎為美國男性避孕研究提供所有資金——也為一些國際研究提供資金。研究人員一致認為，要使一種新的避孕藥上市，製藥公司的支援是實際的必要條件，但近年來，該行業的興趣一直在減退。2006 年，兩家主要的在位公司先靈股份和歐加農公司在先靈股份被拜耳收購後不久，關閉了他們的聯合激素男性避孕藥專案，這造成了重大打擊。這意味著主要資金來源的終結，以及該專案取得的任何研究進展的損失。“不幸的是，從事該專案的人員有義務對資訊保密，以防他們將來重新啟動該專案，”美國國立衛生研究院男性避孕藥開發專案主任 戴安娜·布萊斯說。
在不使用激素的情況下削弱精子
儘管非激素男性避孕方法尚未進入臨床試驗階段，但它們正在獲得越來越多的關注。大約三四年前，華盛頓大學的研究員和臨床醫生 約翰·阿莫里 一直從事激素方法研究多年，他對一種非激素靶點產生了興趣：視黃酸，一種維生素 A 的代謝物，對精子發生至關重要。在動物模型中，化合物雙氯乙醯二胺透過抑制醛脫氫酶 1a2（睪丸中視黃酸合成所需的酶）安全且可逆地誘導不育。不幸的是，雙氯乙醯二胺也抑制了類似的酶醛脫氫酶 2，這是肝臟中酒精代謝所必需的酶——這意味著服用雙氯乙醯二胺的動物無法代謝酒精。“有些人會說，如果不是為了酒精，根本沒有人需要避孕藥，”阿莫里開玩笑說，他正在研究更具體地抑制醛脫氫酶 1a2 的方法。在另一種方法中，6 月 1 日在《內分泌學》雜誌上詳細介紹，哥倫比亞大學的黛布拉·沃爾格穆特實驗室使用合成維甲酸鹽來阻斷維甲酸受體，在小鼠中實現了可逆不育。
幾個實驗室也在研究阻止精子找到並遊向卵子的方法。一組稱為 CatSpers 的蛋白質控制著精子過度活化——射精後精子尾巴的瘋狂鞭打。兩項研究於 3 月份發表，發現孕酮和卵子周圍的高 pH 值或鹼性作用於 CatSpers 以開啟過度活化。由於 CatSpers 據信僅存在於精子上，因此專門針對這些蛋白質的藥物可能在身體其他部位產生的副作用很少。
正在研究的其他製劑，包括加曼唑和 阿扎定，靶向睪丸內的支援細胞，這些細胞為生長中的精子提供至關重要的營養。西特魯克-韋爾說，所有這些非激素藥物至少在兩三年內都不會在人體中進行測試。一旦確定了避孕靶點，研究人員就可以使用高通量篩選技術來檢查數千種化合物的藥物潛力。
黑馬
最不知疲倦地倡導新型男性避孕藥的人可能是伊萊恩·利斯納，她是單人運營的 男性避孕資訊專案的主任，該專案旨在提高公眾對非激素男性避孕藥的認識。特別是，她一直在大力宣傳一種稱為 在引導下可逆抑制精子 (RISUG) 的特殊方法。RISUG 在印度開發並正在進行臨床試驗，它涉及在陰囊上做一個小切口並將聚合物凝膠注射到輸精管中，輸精管與輸精管結紮術中切斷的管道相同。（輸精管結紮術在某些情況下可以透過昂貴的顯微外科手術重新連線輸精管來逆轉。然而，諸如精子滲入體內時形成的抗精子抗體等併發症使得逆轉不僅僅是一個管道問題。）多孔聚合物不會阻止精子流動，但據稱透過破壞精子細胞膜的化學性質使精子失去活性。儘管許多研究人員讚賞利斯納的倡導努力，但他們不一定認同她對 RISUG 的熱情，RISUG 仍未在美國進行測試。
RISUG 的一線生機（其支持者吹捧的）是其潛在的可逆性。在非人靈長類動物中，透過注射溶劑溶解聚合物已實現可逆性。然而，在阿莫里看來，“在他們證明人類的可逆性之前，它實際上與輸精管結紮術沒有什麼不同”，儘管他補充說，“如果它奏效，我會很高興。”
利斯納本人不是科學家，她去年購買了 RISUG 的國際版權，並建立了一個名為 Parsemus 的基金會，以在美國開發該程式。這意味著從頭開始，進行毒理學測試和小動物研究。利斯納希望最終能讓該程式（現在更名為 Vasalgel）在美國獲得醫療器械批准。然而，在此之前，Vasalgel 與男性避孕領域的所有其他競爭者一樣，都必須引起資金來源的關注。
激素方法的當前狀態
女性避孕藥於 1960 年上市，它透過提高孕酮水平來抑制排卵；同樣，男性激素避孕藥也會提高睪酮水平來抑制精子生成。睪酮抑制兩種垂體激素、黃體生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 的釋放，這兩種激素控制睪丸中的睪酮生成和精子生成。因此，睪酮與 LH 和 FSH 形成負反饋迴路，以維持血液中相對恆定的睪酮水平。男性避孕藥將額外的睪酮輸送到血液中，向垂體發出訊號，抑制促進精子生成的激素。
對於女性來說，避孕藥複製了身體自然的非生育狀態——懷孕——並且基本上欺騙身體使其表現得好像懷孕了一樣。“男性沒有類似的時間。青春期後，他們會一直產生精子直到死亡，”阿莫里解釋說。
與女性生殖系統每月排出一個卵子相比，男性生殖系統大約每心跳輸出 1000 個精子，“對於避孕研究來說，這是一個數量上具有挑戰性的問題，”阿莫里說。值得慶幸的是，對於阿莫里的團隊來說，有效的男性避孕並不需要完全消除精子產生。阿莫里估計，一開始只有大約 5% 的精子具有功能，而這些高質量的精子中只有極少數能夠存活下來，到達卵子的艱苦旅程。將精子計數從正常的每毫升 2000 萬到 3000 萬精子降低到每毫升不到 100 萬，實際上會導致不育。
儘管通常被稱為“男性藥丸”，但正在開發的男性激素避孕藥主要是以注射劑、緩釋植入物或透過皮膚吸收的擦拭凝膠形式給藥的合成睪酮。（口服睪酮的效果較差，因為大部分激素會被肝臟分解。）在睪酮方案中新增孕酮（一種女性性激素）也能抑制精子生成，從而改善避孕效果。睪酮-孕酮組合可為 90% 以上的男性實現有效避孕——但由於原因尚不清楚，總有一些男性的精子生成受到抑制不足。相比之下，女性避孕藥在正確服用時，有效率約為 98%。
4 月份，一項長效孕激素（合成孕酮）和睪酮注射劑的臨床試驗由於 321 名參與者中出現高於預期的輕微副作用（如易怒和痤瘡）發生率而提前結束。該試驗是世界衛生組織和位於弗吉尼亞州阿靈頓的非營利組織 CONRAD（該組織支援生殖健康研究）之間的合作。道格拉斯·科爾瓦德是 CONRAD 的專案副主任，他對試驗的結束表示失望，但對已完成 12 個月注射的三分之一參與者的資料表示樂觀。
根據西特魯克-韋爾的說法，由人口理事會、加州大學洛杉磯分校和華盛頓大學領導的一項避孕植入物臨床試驗將於今年晚些時候或 2012 年初開始。該植入物火柴棍大小，放置在上臂皮膚下，包含一種改良的合成類固醇，類似於睪酮，但不應具有有時與睪酮治療相關的對前列腺生長的相同影響。
“這個想法很好，”阿莫里在談到男性激素避孕時說，“而且在大多數情況下都有效，但效果還不夠好，無法讓製藥公司投入資金和時間。”
男性真的想要嗎？
當被問及新型避孕藥是否會吸引男性時，研究人員很快指出，男性已經承擔了發達國家 30% 的避孕責任（發展中國家為 14%），避孕套和輸精管結紮術各佔一半。即使這只是少數性伴侶，這些數字加起來仍然有數億男性。
2002 年對四大洲九個國家的 9000 名男性進行的一項調查發現，超過 55% 的男性願意使用激素形式的避孕藥。1996 年對蘇格蘭、中國和南非近 2000 名女性進行的一項調查中，87% 的女性認為激素男性避孕藥是“一個好主意”，98% 的女性表示她們會信任伴侶使用假設的“男性藥丸”。“當然，我們並不真正確定人們會做什麼，”阿莫里說。“所有調查都有這種侷限性。”
科爾瓦德說，男性避孕藥的風險收益分析與女性避孕藥不同，因為歸根結底，懷孕的不是男性。出於這個原因，未來的男性避孕藥可能會帶來妊娠預防以外的激勵因素：副作用，如肌肉增長、脂肪減少甚至預防脫髮。
（當然，不育症是運動員服用睪酮興奮劑的眾所周知的副作用。根據阿莫里的說法，雖然用於避孕目的的睪酮會在藥物測試中顯示出來，但其水平遠低於顯著增強肌肉所需的水平。）
儘管許多男性可能歡迎新的避孕選擇，但推動女性避孕的勢頭卻不一樣。“我們沒有看到成群結隊的男性走上街頭，”西特魯克-韋爾說。“另一方面，當我們在各個國家進行臨床試驗時，男性非常感興趣。”
目前，研究人員和消費者只能假設，當一系列新藥以及關於男性避孕藥的安全性、有效性和公眾接受度的更好資料出現時，製藥公司最終會看到其利潤空間的機會。美國國立衛生研究院的布萊斯說，希望是，“如果你製造出來，他們就會來。”