你的大腦很特別。
我的也是。差異出現在這個器官驚人複雜的結構的每個層面；人類大腦包含1000億個神經元，它們分為數千種類型，共同形成了估計超過100萬億個互連。這些差異反過來又導致我們在思考、學習和行為方式以及我們患精神疾病傾向方面的差異。
大腦佈線和功能的多樣性是如何產生的？我們從父母那裡繼承的基因變異可能發揮作用。然而，即使是同一對父母養育的同卵雙胞胎，他們在心理功能、行為特徵以及患精神疾病或神經退行性疾病的風險方面也可能存在顯著差異。事實上，在實驗室中以完全相同的方式處理的基因相同的轉基因小鼠，即使年齡、性別和護理保持不變，在學習能力、恐懼迴避和對壓力的反應方面也表現出差異。一定還有其他因素在起作用。
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當然，我們生活中的經歷也很重要；例如，它們可以影響特定神經元組之間連線的強度。但研究人員越來越發現令人興奮的跡象，表明其他因素也在起作用——例如，在胚胎早期發育或生命後期改變基因或影響基因行為的過程。這些現象包括可變剪接，其中單個基因可以產生兩種或更多種不同的蛋白質。蛋白質執行細胞中的大部分操作，因此細胞中製造哪些蛋白質將影響構成這些細胞的組織的功能。許多研究人員還在探索表觀遺傳變化的作用——DNA修飾會改變基因活性（增加或減少特定蛋白質的合成），而不會改變基因中的資訊。
在過去的幾年裡，我們兩人和我們的同事發現了一些特別有趣的嫌疑物件，它們似乎在大腦中比在其他組織中更活躍：跳躍基因。這種基因已在幾乎所有物種（包括人類）中發現，可以將自身的複製貼上到基因組（細胞核中DNA的完整集合）的其他部分，並改變受影響細胞的功能，使其行為與緊鄰的另一個完全相同的細胞不同。許多不同細胞中的許多此類插入預計會產生認知能力、性格特徵和神經系統問題易感性方面的細微或不那麼細微的差異。
我們早期在大腦中發現的基因跳躍現象引導我們提出了另一個問題：鑑於大腦的正常功能對生存至關重要，為什麼進化允許一種擺弄其遺傳程式的程序持續存在？雖然我們仍然沒有明確的答案，但越來越多的證據表明，透過誘導腦細胞的變異性，跳躍基因可能使生物體具有快速適應不斷變化的環境的靈活性。因此，這些跳躍基因——或稱作移動元件——可能在進化上被保留下來，因為從促進物種生存的角度來看，這種適應優勢超過了風險。
古老的入侵者
移動元件存在並在基因組中移動的想法並不新鮮，但最近的證據表明它們在大腦中如此活躍，這令人驚訝。基因跳躍最早在植物中被發現，甚至早於詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953年闡明DNA的雙螺旋結構。在1940年代，冷泉港實驗室的芭芭拉·麥克林托克觀察到“控制元件”在玉米植物的遺傳物質中從一個地方移動到另一個地方。她發現，在壓力下，基因組中的某些區域可以遷移並在其新位置開啟和關閉基因。麥克林托克實驗的產物是現在著名的玉米穗，其種子顏色各異——這證明了遺傳鑲嵌現象，即特定細胞中的基因可能以不同於其他完全相同的相鄰細胞的模式開啟或關閉。
麥克林托克的研究最初在科學界遇到了懷疑，但最終使她在1983年獲得了諾貝爾獎。隨後的幾年裡，人們清楚地認識到，遺傳鑲嵌現象不僅限於植物，也發生在包括人類在內的許多生物體中。
麥克林托克研究的是轉座子，這是一種移動元件，它使用剪下貼上機制在細胞基因組中移動一段DNA。最近對大腦中移動元件的研究集中在逆轉座子上，它採用複製貼上方法將自身插入基因組的新區域。它們基本上覆制自身，而不是從周圍的DNA中彈出，之後副本在其他地方佔據新位置。
逆轉座子構成了人類基因組中多達一半的核苷酸或DNA構建塊。相比之下，我們擁有的約25,000個蛋白質編碼基因構成了哺乳動物DNA的不到2％。跳躍基因是第一批原始分子複製系統的後代，這些系統很久以前就入侵了真核生物（具有包含細胞核的細胞的生物體）的基因組。由賓夕法尼亞大學的海格·H·卡扎濟安二世領導的小組在1988年表明，曾經被認為是無功能垃圾DNA的逆轉座子在人體組織中具有活性。
特別是，一種稱為長散佈元件1（L1）的逆轉座子型別似乎是人類基因組中的關鍵參與者。它可能能夠頻繁跳躍，因為它與人類中的其他移動元件不同，它編碼了自己的機制，用於在細胞基因組中廣泛傳播自身的副本。對其在細胞中行為的分析表明，當核基因組中的L1被某些因素促使開始“跳躍”過程時，它首先將自身轉錄為單鏈RNA，然後RNA從細胞核移動到細胞質，在那裡它充當構建某些L1 DNA部分指定的蛋白質的模板。然後，蛋白質與仍然完整的RNA形成分子複合物，並且整個複合物返回細胞核。在那裡，蛋白質之一，一種稱為核酸內切酶的酶，在DNA中的特定位點產生切口。它還使用RNA作為模板來產生原始L1逆轉座子的雙鏈DNA副本，並將此副本插入到基因組中切口所在的位置。這種從RNA到DNA的反轉錄作用對今天的許多人來說都很熟悉，它是HIV病毒獲得其RNA基因組的DNA副本並在其感染的細胞基因組中永久安家的方式的一部分。
逆轉座通常無法完成其過程，這會產生原始L1 DNA的截短、無功能副本。有時，這些片段（或整個L1副本）對蛋白質編碼基因沒有影響。但是，在其他時候，它們可能會對細胞的命運產生多種後果，包括好的和壞的後果。例如，它們可能會插入基因的蛋白質編碼區，從而改變基因的蛋白質編碼區。這種操作可能導致產生有助於或損害生物體的新蛋白質變體。或者，這種定位可能會阻止特定蛋白質的產生。在其他情況下，新貼上的DNA可能落在編碼區域之外，但充當啟動子（可以開啟附近基因的開關）並改變基因表達水平——從基因產生的蛋白質的數量——再次對細胞和生物體產生好壞結果。當LI逆轉座子最終出現在神經元中的許多位置或大腦的許多細胞中，或兩者兼而有之時，大腦將與沒有其影響形成的大腦非常不同。因此，這種遺傳鑲嵌現象可能會影響行為、認知和疾病風險，並且還可以幫助解釋為什麼一個同卵雙胞胎可能保持無病，而另一個同卵雙胞胎被診斷出患有精神分裂症，例如。
跳躍發生在何處？
直到最近，大多數了解L1逆轉座的研究人員都認為它主要發生在生殖細胞（卵巢或睪丸）中。雖然一些線索表明L1基因在早期發育或稍後階段在體細胞（非性細胞）中保持活躍，但這些線索通常被駁回。如果基因僅僅是為了傳播自身而存在，正如一種進化理論所認為的那樣，跳躍基因將幾乎沒有理由在體細胞中保持活躍，因為這些細胞不會將DNA傳遞給生物體的下一代：畢竟，受影響的細胞會在其宿主死亡時死亡。
更好的檢測工具現在已經揭示，逆轉座子可以在早期發育甚至生命後期在體細胞組織中移動。這些事件發生在大腦中的頻率高於其他組織——這對長期以來的教條提出了直接挑戰，即成年人腦細胞的遺傳密碼彼此相同，並且在其細胞的生命中保持穩定。
例如，在我們位於加利福尼亞州拉霍亞的索爾克生物研究所的實驗室中，我們監測了一隻小鼠的基因跳躍，這隻小鼠的細胞經過基因工程改造，可以進行逆轉座，並在L1元件插入其體內任何位置的細胞基因組時發出綠色熒光。我們觀察到發光的綠色細胞僅在生殖細胞和某些大腦區域（包括對記憶和注意力很重要的海馬體）中，這表明L1在大腦中的移動可能比在其他體細胞組織中更多。有趣的是，跳躍發生在產生海馬神經元的前體細胞中。
在完全形成的生物體的各個器官中，一小部分前體細胞隨時待命，準備分裂併產生專門的細胞型別，以替換死亡的細胞。海馬體是神經發生（新神經細胞的產生）發生的兩個大腦區域之一。因此，L1似乎在神經元誕生的早期發育過程中很活躍，但它們也可以在成年大腦中繼續產生新神經元的區域移動。
即使進行了小鼠實驗，也需要更多證據證明逆轉座實際上發生在大腦中。我們對人類死後材料進行了分析，比較了大腦、心臟和肝臟組織中L1元件的數量。我們發現，與心臟或肝臟組織相比，大腦組織在每個細胞核中包含明顯更多的L1元件。
大部分跳躍一定發生在早期的腦部發育過程中，因為逆轉座需要細胞分裂——除了在兒童早期之後發生的兩個受限制的區域外，大腦中沒有發生細胞分裂的過程。一項分析表明，人類的每個神經細胞平均經歷80次L1整合事件，這種速率很可能導致細胞之間以及不同個體的整體大腦活動中存在大量變異。
愛丁堡羅斯林研究所的研究人員及其同事最近的一項發現進一步證實了L1在人腦中的活性。研究人員在2011年的《自然》雜誌上報道說，在三名已故個體的海馬體和尾狀核（也參與記憶）中總共插入了7,743個L1，其中包含整合的L1元件。（《大眾科學》是自然出版集團的一部分。）該研究還暗示，隨著這項研究的進展，大腦中遺傳多樣性的新興畫像只會變得更加複雜。羅斯林團隊驚訝地發現了大約15,000個被稱為短散佈元件（SINE）的逆轉座子類別的成員。主要的SINE是已知為Alu元件的群體的一部分，以前從未在大腦中遇到過。
我們的發現讓我們想知道是什麼可能觸發L1活性。我們知道海馬體也是神經發生的場所，並且接觸新奇事物和運動會觸發小鼠的神經發生，因此我們決定看看運動是否可能是基因跳躍的刺激因素之一。我們發現，在我們的轉基因小鼠在輪子上奔跑後，齧齒動物海馬體中綠色熒光細胞的數量增加了約兩倍。鑑於新奇和挑戰也會促進神經發生，我們正在考慮新環境或不熟悉的環境可能是逆轉座的另一個誘因的可能性。
如果我們是正確的，並且隨著神經系統學習和適應外部世界，L1跳躍確實會增加，那麼這一發現將表明，即使在基因相同的雙胞胎中，個體大腦和構成它們的大腦神經網路也在不斷變化，並隨著每次新的體驗而改變。
疾病的起源
我們正在繼續擴大證據，以支援跳躍基因透過超越僅僅計算DNA中的L1來促進人類大腦處理變異的假設。在我們尋求將我們的資料與對活人產生積極或有害影響的真實事件聯絡起來的過程中，有時最容易查明基因跳躍導致的壞結果，僅僅是因為後果是如此明顯。
2010年11月，我們的團隊在《自然》雜誌上報道說，一個名為MeCP2的基因的突變影響了大腦中的L1逆轉座。MeCP2基因的突變可誘發雷特綜合徵，這是一種幾乎隻影響女孩的嚴重腦發育障礙。在雷特綜合徵和其他精神疾病患者中發現MeCP2發生突變，引發了關於這種疾病的分子和細胞機制的多個問題。我們的研究表明，雷特綜合徵小鼠和人類大腦中的突變導致其神經元中L1插入的數量顯著增加——這一發現表明跳躍基因可能是MeCP2突變某些影響的原因。
L1活性也出現在其他疾病中。對精神分裂症患者額葉皮層區域的分析顯示，與沒有該疾病的人相比，移動元件序列的產生增加。間接證據表明，L1元件是各種腦部疾病的重要組成部分，包括自閉症。瞭解移動元件在精神疾病發展中的作用可能導致診斷、治療和預防的新方法。
對大腦中跳躍基因的持續研究可能會挑戰整個學術學科。行為遺傳學家經常長期跟蹤同卵雙胞胎群體，以控制基因的影響並確定環境對精神分裂症等疾病的貢獻。新的研究結果表明，跳躍基因在胚胎形成後積極修改基因組，這質疑了“同卵”雙胞胎在基因上是相同的假設。事實上，新的發現將使我們更難理清先天和後天對我們心理的相對影響。
問題仍然存在：鑑於跳躍基因很有可能引入潛在的致命遺傳缺陷，為什麼進化沒有摧毀我們細胞內這些古老病毒的殘餘物？為了回答這個問題，我們應該承認，人類一直受到病毒寄生蟲和其他入侵者的攻擊，這些入侵者利用跳躍DNA擴大了我們基因組的大小。人類和我們進化祖先的身體可能無法完全消除入侵者，但它們已經適應了至少與入侵者共存，方法是透過各種巧妙的機制來沉默它們，這些機制會突變並停用它們。似乎在某些情況下，我們的基因組已經徵用了L1逆轉元件的遺傳機制來增強我們自身的生存能力，這可能是細胞有時允許甚至鼓勵L1在嚴格控制的條件下在基因組中跳躍的原因之一。
為什麼它們持續存在的一個線索可能來自對以下發現的更深入分析：在高度受控條件下飼養的單一遺傳品系的小鼠對壓力的反應差異很大。觀察到的行為差異通常分佈在人群中（想象一個鐘形曲線），這種模式暗示產生這種變異性的機制是隨機的，正如L1逆轉座子插入的位點似乎是隨機的一樣。
L1在基因組中從一個位置移動到另一個位置的方式的假定隨機性意味著自然選擇實際上可能是在擲骰子，希望有益插入的好處將超過其他插入的任何有害後果。大自然可能經常在海馬體的神經前體細胞上下注，以便最大限度地提高至少一些新位置將產生特別適合大腦將要面對的任務的成體神經元的可能性。當免疫細胞中的DNA重新排列自身以產生一系列抗體時，也會發生類似的過程，之後僅選擇最適合抵抗病原體的抗體進行大規模生產。
這種情況似乎並非牽強附會。L1介導的影響不需要很大，也不需要發生在許多細胞中才能影響行為。在齧齒動物中，單個神經元放電模式的改變可能足以產生影響。
對這種想法的更多可能支援是發現目前在人類基因組中活躍的唯一L1跳躍元件譜系大約在270萬年前進化而來，在從黑猩猩到雙足行走的早期人類的進化分裂之後——當時我們的原始人類祖先才剛剛開始採用石器工具。這一發現為以下觀點提供了可信度：L1元件可能幫助構建了能夠快速處理環境資訊的，從而能夠更輕鬆地應對不斷變化的環境和氣候條件的大腦。L1跳躍基因似乎是促進智人進化的合作夥夥伴。
本文以“是什麼讓每個大腦獨一無二”為標題印刷出版。
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