在弗諾·文奇的《彩虹盡頭》這部2006年設在近未來的科幻小說中，現代醫學讓才華橫溢的華裔美國詩人羅伯特·顧從晚期阿爾茨海默病中恢復過來。治療前，顧臥床不起，既不能說話也不能記住自己的孩子。治療後，他的記憶恢復了，儘管他發展出了一套不同的才能。丹尼爾·凱斯1959年的短篇小說《獻給阿爾吉儂的花束》也提出了一個相關的幻想，其中一種未來主義療法將弱智人士查理變成了一個天才。
儘管是虛構的，但這兩部作品都呼應了暗示某些化學療法可以重振學習和記憶能力的研究，即使面對腦損傷或先天性精神缺陷也是如此。迄今為止在小鼠和海兔身上進行的研究表明，這種認知改善的關鍵在於表觀遺傳學，即研究不影響遺傳密碼的DNA變化。相反，這些化學變化會影響基因表達——也就是說，基因被用來製造蛋白質的活躍程度。事實證明，這種改變可以對長期記憶產生深遠的影響。一種藥物化合物，甚至是一種環境操作，作為一種基因表達的音量旋鈕，有朝一日可能有助於治療記憶障礙和促進學習。
畢竟，基因表達對於記憶形成至關重要。當一個人學習並且記憶形成時，神經元活動中的潮起潮落會引發新蛋白質的合成，這有助於鞏固或建立神經細胞之間的連線。在這個過程中，基因首先被轉錄成RNA，然後RNA被翻譯成蛋白質。
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基因表達受到嚴格調控。在細胞內的染色體中，DNA纏繞在稱為組蛋白的蛋白質周圍，組蛋白充當包裝材料。在包裝較鬆散的地方，底層基因可以被轉錄它們的蛋白質訪問，而緊密包裝的DNA則不能被轉錄[參見埃德蒙·S·希金斯的“精神疾病的新遺傳學”]。DNA或組蛋白的某些化學變化可以鬆開或收緊這種染色體結構，從而實現或阻礙記憶基因的表達。
最近，生物學家發現，使用藥物或提供更多智力刺激的環境來放鬆染色體的一部分可以改善認知受損動物的學習和記憶。如果這種效果可以擴充套件到人類，那麼未來記憶障礙的療法可能會透過以特定方式改變DNA包裝來發揮作用。
拯救記憶
在過去的幾年裡，幾個科學團隊揭示，形成記憶需要稱為組蛋白乙醯轉移酶 (HAT) 的酶。HAT將稱為乙醯基的化學單元連線到組蛋白上，從而開啟DNA並促進基因表達。這些酶抵消組蛋白脫乙醯酶 (HDAC) 的活性，HDAC從組蛋白中去除乙醯基並濃縮DNA。
例如，2004 年的一項研究指出了 HAT 在小鼠記憶物體和位置能力中的重要性。位於加利福尼亞州拉霍亞斯克裡普斯研究所的神經科學家馬克·梅福德和他的同事們改造了小鼠，使其攜帶一種稱為 CREB 結合蛋白的 HAT 異常基因。插入的基因產生不含所有 HAT 活性的 CREB 結合蛋白，消除了其將乙醯基粘附到重要記憶基因附近的組蛋白上的能力。（他們設計的缺陷使其僅在成年期出現，並且不影響發育。）
這些小鼠表現出明顯的記憶缺陷——它們難以識別熟悉的物體並回憶起在水迷宮中到達隱藏平臺的路徑——這表明正常的記憶需要有能力將足夠數量的乙醯基連線到組蛋白上。為了證明記憶障礙是由缺乏 HAT 活性引起的，研究人員表明，他們可以透過補償分子缺陷來消除認知缺陷。基因改造小鼠在接受一種抑制 HDAC（去除乙醯基的酶）的化學物質後，在物體記憶測試中表現正常，因此增加了與組蛋白結合的乙醯基的數量。
但是，這種藥物能否在其他情況下恢復記憶呢？某些臨床現象表明，記憶喪失並非總是永久性的。當患者在接受電擊療法治療抑鬱症後從麻醉中醒來時，他們的記憶會分階段恢復。起初他們什麼都不記得；然後童年記憶浮現，並在幾分鐘內，記憶的通道將患者帶到現在，表明記憶確實可以在看似消失後重新出現。
現在的動物實驗表明，即使在嚴重的神經元損傷後，檢索丟失的記憶也可能是可能的——並且表觀遺傳機制是這種恢復的核心。麻省理工學院和霍華德·休斯醫學研究所的神經科學家李慧蔡和她的同事們對一組小鼠進行了基因改造，使其在科學家給它們服用抗生素多西環素時，會發展出類似阿爾茨海默病的痴呆症：抗生素在所需的時間將基因程式設計的痴呆症開關撥到“開啟”位置。
當小鼠的認知仍然健康時，科學家們教會它們將電擊與特定的房間聯絡起來，以便小鼠在房間裡時會因恐懼而僵住。然而，當研究人員給一些小鼠服用多西環素時，這些齧齒動物遭受了腦損傷和記憶喪失，忘記了它們的恐懼，經常在房間裡無法僵住。相比之下，沒有服用抗生素的小鼠像以前一樣僵住。
為了恢復腦損傷小鼠的記憶，研究人員每天給它們中的一些注射一種化學物質，這種化學物質會抑制去除乙醯基的 HDAC，這個過程會增強 HAT 並解開 DNA 與蛋白質包裝的結合。2007 年，蔡的研究小組報告稱，表觀遺傳治療恢復了接受治療的小鼠的恐懼記憶，而在注射惰性鹽溶液的小鼠中，沒有重新出現這種記憶。改變 DNA 的包裝並重振基因表達，不知何故揭示了這種簡單的恐懼記憶——研究人員推測，這可能是透過在健康神經元之間產生新的連線，而不是透過修復受損的神經元。
麻省理工學院的研究小組還提出了一種無需藥物即可恢復被抹去的恐懼記憶的方法：改變齧齒動物的環境。豐富周圍環境——給小鼠新的玩具玩耍和跑步輪，使它們能夠鍛鍊——同樣增加了組蛋白上乙醯基的數量，顯然就像 HDAC 抑制劑一樣，加速了記憶基因的表達。這一發現可能有助於解釋為什麼學者，他們可能生活在一個智力豐富的世界中，不太容易患阿爾茨海默病。對於人類來說，腦力勞動可能是一種環境豐富，透過放鬆染色體結構來減輕神經退行性過程的影響。
糾正認知
如果醫學可以恢復腦退化後的記憶，那麼它也能改善先天性精神缺陷嗎？比如小說人物查理在《獻給阿爾吉儂的花束》中表現出的那種？在 2004 年發表的一項研究中，當時在哥倫比亞大學內科和外科醫生學院的生物學家安吉爾·巴爾科和他的同事們在患有類似於魯賓斯坦-泰比綜合徵的遺傳性疾病的小鼠身上測試了這一假設，該綜合徵在人類中會導致智力遲鈍以及骨骼畸形，例如面部畸形和寬大的拇指。
這種綜合徵的根本原因是 CREB 結合蛋白基因的突變。一個人兩個基因副本中的一個基因的缺陷會使其蛋白質失去功能；在這種情況下，細胞通常只產生正常蛋白質含量的一半。由此產生的 CREB 結合蛋白活性不足似乎阻礙了長期記憶形成所需的基因表達，以及它的其他影響。與梅福德的研究小組在其 HAT 缺陷成年小鼠身上看到的類似，巴爾科的研究小組證實，天生攜帶 CREB 結合蛋白缺陷基因（並表現出經典的魯賓斯坦-泰比樣特徵）的小鼠長期記憶力差。在他們的實驗中，突變齧齒動物難以回憶起曾在特定環境中或聽到聲音後受到電擊。當它們暴露於與電擊配對的環境或聲音時，它們僵住的頻率低於正常小鼠。
然而，如果 CREB 結合蛋白缺陷小鼠在接受電擊訓練前三個小時接受 HDAC 抑制劑，則不會出現這種認知問題，這表明即使這種解開包裝的情況發生在成年期，也可以透過放鬆 DNA 的蛋白質包裝來逆轉這種缺陷。這些發現暗示，即使面對根深蒂固的發育缺陷，這種 DNA 包裝的重塑也可能有助於改善認知，這可能是透過促進重要記憶基因的表達來實現的。在魯賓斯坦-泰比綜合徵中，這種修復可以直接補償由功能性 CREB 結合蛋白缺乏導致的低乙醯化率。
其他影響 DNA 包裝的分子也參與記憶和學習。例如，海兔海兔包含一對稱為聚 ADP-核糖 (PAR) 和 PAR 聚合酶 (PARP) 的化合物，PAR 聚合酶是將 PAR 連線到 DNA 蛋白質包裝上的酶。這種酶透過將 PAR 分子堆疊在組蛋白以及參與 DNA 模板讀取的各種蛋白質上來促進轉錄。
為了研究這種酶在記憶和學習中的作用，哥倫比亞大學已故神經生物學家詹姆斯·H·施瓦茨和他的同事們用海藻引誘海兔，這些生物喜歡海藻，但研究人員狡猾地將海藻包裹在棉網中，使海兔無法食用。海兔學會了海藻是不可食用的，並停止嘗試獲取它，從而引發了長期記憶的形成，這需要蛋白質合成。但是，當科學家在向一些海兔展示覆蓋的海藻前不久用一種抑制 PARP 酶的化合物處理它們時，這些軟體動物未能記住食物是無法獲得的：第二天它們仍然試圖吃它。因此，PARP 似乎是一種重要的記憶酶，這表明化學增強其作用可能是增強人類記憶的另一種途徑，人類也攜帶這種蛋白質的一種變體。
這項工作以及齧齒動物研究揭示了表觀遺傳改變在塑造記憶以及未來逆轉阿爾茨海默病和智力遲鈍等各種認知障礙方面的巨大潛力。更好地理解修飾 DNA 包裝的系統可能有一天會幫助我們將《彩虹盡頭》和《獻給阿爾吉儂的花束》等科幻故事變成現實。