縱觀歷史，巫師、牧師和醫生們一直試圖找出當一個人陷入悲傷、精神錯亂或精神病時，哪裡出了問題。理論家們曾將精神疾病歸咎於體液失衡、行星運動、無意識的精神衝突和不幸的人生經歷。今天，許多研究人員認為，精神疾病在很大程度上源於一個人的基因構成。畢竟，基因是創造和控制大腦的蛋白質的藍圖。
然而，遺傳學不可能解釋全部：擁有幾乎相同DNA的同卵雙胞胎，並不總是患上相同的精神疾病。例如，如果一個同卵雙胞胎患上精神分裂症，另一個雙胞胎患上這種疾病的機率只有50%。事實上，大量資料表明，精神疾病通常是由環境和許多不同基因之間複雜的相互作用造成的[參見圖爾漢·坎利撰寫的“性格密碼”；《大眾科學·心理》，2008年二月/三月]。但直到最近，科學家們才開始理解環境如何影響大腦產生心理變化。
研究人員開創了精神疾病的新概念，他們發現生活經歷可以透過化學方式塗覆控制大腦功能的DNA來真正改變一個人的思維——但這種方式不會改變遺傳密碼。相反，創傷、藥物濫用或缺乏關愛的經歷不知何故導致衛星分子附著到一個人的DNA上。這些分子“掛鉤”並沒有改變基因的基本本質，而是改變了基因表達，關閉或加速影響個人精神狀態的蛋白質的構建，就像裝配線的速度影響生產和最終公司利潤一樣。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮支援我們屢獲殊榮的新聞報道，方式是 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們今天世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
這個名為表觀遺傳學（“epi”意為“之上”或“之外”）的新領域的研究人員發現，母鼠的養育行為可以透過增強調節壓力和焦慮的基因的表達來增強幼鼠的情緒韌性。另一方面，令人痛苦的事件似乎透過表觀遺傳機制關閉了一種神經元生長蛋白的表達，從而促進抑鬱症。
最近的工作同樣表明，表觀遺傳變化也可能構成藥物成癮和精神分裂症以及長期記憶保留的病理基礎[參見阿米爾·萊文撰寫的“揭示記憶基因”]。
識別通往精神疾病道路上的此類分子失誤，可能使科學家能夠開發出治療精神疾病的一系列新療法。例如，未來的藥物可能被設計成可以透過藥理學方法擦洗DNA，以消除導致滑向精神分裂症、抑鬱症、焦慮症或藥物成癮的分子改變。
表達基因
我們的基因嵌入在體內每個細胞中心的DNA中，構成了蛋白質的藍圖，蛋白質是細胞的“主力軍”。蛋白質分子構建和維持我們的大腦和身體，塑造我們的個性和身體特徵。遺傳學研究主要是一門將遺傳密碼的變化（即其化學單位（A、T、C 和 G）的序列）與人或動物的外貌或行為變化聯絡起來的學科。
但是，為了發揮作用，基因實際上必須用作蛋白質的模板。在這個稱為基因表達的過程中，各種（先前製造的）蛋白質附著到DNA上，並利用它轉錄一種稱為RNA的中間分子，然後將其翻譯成蛋白質。然而，細胞並非轉錄和翻譯每個基因。個體中的每個細胞都包含相同的基因，但不同的細胞使用其中不同的子集。這種選擇性的基因表達使肝細胞與腦細胞不同。同樣，如果基因表達在一個人或其細胞中發生變化，這個人可能會呈現出不同的身體或情感特徵。
這種情況是如何發生的？沉默基因的主要機制是阻止必要的分子機制訪問它。就像纏繞成Slinky玩具的長線一樣，DNA分子緊密盤繞——大部分纏繞在蛋白質“線軸”或組蛋白周圍——如果其相當大的長度要容納在細胞核內，這是一種必要的措施。在其凝縮狀態下，DNA不能被積極地用作蛋白質模板。為了被表達，基因的DNA片段必須被解開和暴露。
表觀遺傳機制 облегчают 或阻止對細胞基因的訪問，從而控制基因表達。這些機制包括向DNA或組蛋白新增或移除分子。例如，將所謂的甲基（由一個碳原子連線三個氫原子（CH3）組成）附著到DNA上，透過物理上阻礙轉錄機制與該DNA結合的能力來限制訪問，從而沉默或至少抑制基因。另一方面，將乙醯基（COCH3）固定到組蛋白上會擴充套件染色體的結構，從而促進基因表達。實驗者越來越多地發現，這種化學變化可能響應特定的生活經歷而發生，其中一些修飾會影響一個人的精神穩定性。
養育的產物
某些養育方式可以深刻地塑造兒童的情感發展和精神健康——一些證據表明它們可以透過表觀遺傳學來實現這一點。例如，有童年性虐待和身體虐待史的女性具有誇大的應激反應：即使面對輕微的壓力，例如在觀眾面前講話和進行心算10分鐘，她們血液中應激激素皮質醇的量也會異常升高。另一方面，那些獲得大量正常身體愛撫和關愛的兒童，最終可能比那些獲得較少關注和養育的兒童更具情緒韌性，成年後也更不易受到壓力的影響——至少一些動物研究表明是這樣。
1997年，麥吉爾大學的神經科學家邁克爾·J·米尼和他的同事比較了那些在出生後的頭10天裡母親積極舔舐和梳理它們的幼鼠，與那些母親很少舔舐和梳理它們的幼鼠的應激反應。米尼和他的同事發現，當高舔舐和梳理母親的後代被限制在一個小塑膠管中20分鐘時，它們表現出的焦慮和壓力比低舔舐和梳理母親的幼鼠要少。在那些母親低舔舐和低梳理的齧齒動物中，大鼠應激激素皮質酮的水平明顯升高，並且持續升高的時間比那些母親高舔舐和高梳理的動物要長。
但是，愛撫和養育，或缺乏愛撫和養育，是如何塑造幼鼠對壓力的生理反應的呢？當人或動物感知到威脅時，大腦的認知和情感部分會提醒下丘腦，下丘腦是大腦底部一個杏仁大小的結構。然後，下丘腦透過另一個稱為垂體腺的腺體向腎上腺傳送化學訊號，告訴它們釋放皮質醇或（在大鼠中）皮質酮。然後，這種激素最終向視丘下部提供反饋，與那裡的神經元上的專門分子受體結合，以抑制進一步的活動。這個反饋迴路防止身體對壓力產生過度強烈和持久的反應。然而，在焦慮的大鼠中，這個迴路顯然運作不佳，因此下丘腦保持活躍，並繼續觸發皮質酮釋放以響應限制的壓力。
米尼和他的同事想知道這些大鼠的問題是否可以追溯到下丘腦中的皮質酮受體。研究人員推斷，如果一隻大鼠的大腦缺乏它們，這種缺陷可能會在反饋系統中產生故障。因此，米尼與多倫多大學的研究生伊恩·韋弗和其他人一起，仔細研究了那些從母親那裡獲得大量或極少舔舐和梳理的大鼠的皮質酮受體基因。
2004年，米尼的團隊報告說，低舔舐和梳理母親的幼鼠的皮質酮受體基因比那些受到更好照顧的幼鼠的相同基因攜帶更多的甲基。結果，那些獲得較少養育的幼鼠僅緩慢地表達了這個基因，因此在下丘腦中產生的皮質酮受體較少。受體的缺乏削弱了皮質酮在應激事件後平靜下丘腦的能力，誇大了應激反應，導致齧齒動物過度緊張和焦慮。另一方面，高舔舐和高梳理母親的養育行為使幼鼠的皮質酮受體基因相對沒有甲基，因此這些幼鼠在成年後能夠更好地應對壓力。
減輕抑鬱
另一種表觀遺傳修飾可能在抑鬱症的發展中起關鍵作用。雖然許多人將抑鬱症概念化為化學失衡，但沒有人知道這種疾病的確切機制。一些研究人員現在推測，抑鬱症可能是由於生長因子蛋白（如腦源性神經營養因子（BDNF））的數量不足造成的，與其他生長因子一樣，BDNF維持和滋養神經細胞。在2006年的一項研究中，研究人員發現抑鬱症女性血液中BDNF的濃度異常低。更重要的是，用抗抑鬱藥治療使這些女性血液中的BDNF量恢復正常。同樣，其他實驗表明，諸如抗抑鬱藥物、電休克療法（ECT）和運動等治療可以增加齧齒動物大腦中BDNF的濃度。
直到最近，還沒有人知道BDNF耗竭的分子機制，但在本世紀初，德克薩斯大學西南醫學中心（達拉斯）的精神病學家和神經科學家埃裡克·J·內斯特勒和他的同事推測，令人痛苦的經歷可能會改變編碼BDNF的DNA。在2006年的一項研究中，內斯特勒和他的同事將“欺凌”小鼠與籠子裡的小鼠配對，每天五分鐘。面對欺凌者，較小的小鼠表現出焦慮和順從：它們吱吱叫、畏縮並試圖逃出籠子。
科學家們透過用金屬絲網隔開兩隻小鼠來阻止遭遇，金屬絲網仍然使較小的小鼠能夠聞到欺凌者的氣味，直到下一次遭遇。經過10天的這種治療，小鼠表現出被打敗的樣子：像抑鬱症患者一樣，它們不會與其他小鼠互動，並且在新環境中表現出異常的焦慮，站著不動而不是探索它們。這些小鼠大腦中的BDNF水平也異常低。
為了找出欺凌是如何降低BDNF濃度的，研究人員檢查了來自被欺凌和受到更好待遇的小鼠大腦海馬細胞中的BDNF基因。他們發現，在被打敗的小鼠中，BDNF基因附近的組蛋白上甲基密度高於正常小鼠，這表明威脅性的經歷已經化學性地關閉了BDNF基因，沉默了藍圖並抑制了BDNF的產生。更重要的是，每天用抗抑鬱藥丙咪嗪治療被打敗的小鼠一個月，可以促進BDNF的產生（並減輕抑鬱症），顯然是透過向BDNF基因新增乙醯基來實現的。
其他抑鬱症治療方法可能對BDNF基因具有類似的影響。例如，在2004年的一項研究中，內斯特勒的團隊發現，當應用於抑鬱症齧齒動物時，ECT也增加了BDNF基因周圍組蛋白的乙醯化。神經科學家推測，心理療法可能具有相同的效果，但沒有人知道，因為沒有人開發出針對齧齒動物的有效談話療法。
分支擴充套件
表觀遺傳機制也可能是我們對酒精和非法藥物等物質成癮的根源。藥物成癮可能受到遺傳因素的推動；也就是說，遺傳易感個體比其他人更容易成癮。但是，使用某種物質是使大腦轉換為成癮狀態的必要條件，而表觀遺傳學可能在這一轉變中發揮作用。
成癮性藥物透過劫持大腦的獎勵中心（包括稱為伏隔核的中腦結構）來發揮其隱蔽的影響。這個結構通常對普通的快樂做出反應，包括飲食和性行為，但可卡因等濫用藥物會破壞大腦的獎勵迴路，使該藥物成為一個人唯一的快樂來源[參見彼得·塞爾戈撰寫的“對抗可卡因成癮的新武器”；《大眾科學·心理》，2008年四月/五月]。在細胞水平上，依賴可卡因的齧齒動物的伏隔核包含“更茂密”的神經元，與其他神經元連線的分支或樹突棘比從未接觸過可卡因的動物更多。藥物濫用似乎刺激了這種分支，這可能會異常豐富大腦獎勵迴路中神經元之間的通訊。
一種可能刺激細胞變化的蛋白質是細胞週期蛋白依賴性激酶-5（Cdk5），這是一種似乎參與調節兩個神經元在稱為突觸的連線處交流效果的酶。2003年，內斯特勒和他的同事報告說，給大鼠注射一種抑制Cdk5活性的藥物可以減少可卡因對神經元分支的影響：大鼠的伏隔核神經元發芽的分支更少，因此看起來不那麼茂密。該研究的作者得出結論，“可卡因誘導的伏隔核樹突棘增殖依賴於細胞週期蛋白依賴性激酶-5的活性。”
2004年，內斯特勒與德克薩斯大學西南醫學中心的神經科學家阿文德·庫馬爾和其他人報告說，與飲用鹽溶液的大鼠相比，長期接觸可卡因的大鼠在Cdk5基因的組蛋白上乙醯基（其鬆散染色體結構並使基因更易於訪問）的數量是後者的四倍多。因此，可卡因暴露似乎增強了Cdk5基因的表達，提高了Cdk5蛋白的產生，而Cdk5蛋白反過來刺激或促進了伏隔核中神經元連線的生長。因此，這種表觀遺傳變化可能有助於成癮行為。
建立聯絡
與藥物成癮的明顯環境因素形成對比的是，精神分裂症的幻覺、冷漠和扭曲思維等特徵的原因仍然相對不明確。在細胞水平上，研究人員注意到已故精神分裂症患者大腦中的一種異常現象：他們某些認知和視覺腦區的神經元比精神健康的人的神經元更小、更薄，與其他神經元的連線也更少。雖然沒有人確定是什麼原因導致了這種解剖學上的奇特現象，但這可能部分是由於某些對調節或形成神經元連線至關重要的蛋白質的異常引起的。一種這樣的蛋白質是 reelin，一種作用於神經元之間延伸的分子結構基質的酶。
研究人員發現，在已故精神分裂症患者大腦的各個區域，reelin 的濃度降低了約 50%。2005 年，兩個科學團隊同時報告了 reelin 缺陷的可能原因。在其中一項研究中，分子生物學家丹尼斯·R·格雷森和他在伊利諾伊大學芝加哥分校的同事比較了 15 名已故精神分裂症患者腦組織中的 reelin 基因與 15 名精神健康的人的腦組織中的相同基因。實驗人員檢測到，與正常大腦的組織相比，來自精神分裂症患者大腦後部區域的組織中，附著在 reelin 基因上的甲基數量更多，這表明精神分裂症可能源於抑制 reelin 基因表達的表觀遺傳變化。雖然加利福尼亞大學聖地亞哥分校的精神病學家明·祖昂和他的同事獲得了類似的結果，但後來的另外兩個科學家小組未能發現 reelin 基因甲基化與精神分裂症之間存在關聯。
即使 reelin 基因甲基化是精神分裂症的原因之一，也沒有人知道哪些環境因素可能會產生這種 DNA 的化學擾動。科學家同樣不確定 reelin 產量減少如何可能導致精神分裂症。缺乏參與神經元遷移和神經元連線重塑的 reelin 可能會使神經元無法與其他神經元形成普通數量的連線——但這如何可能導致幻覺等症狀尚不清楚。然而，越來越多的證據表明，精神分裂症患者大腦中 DNA 的過度甲基化不僅限於 reelin，而且還擴充套件到參與神經通訊和大腦發育的各種其他基因。因此，由不明環境事件刺激的 DNA 甲基化可能在精神分裂症的發展中起重要作用。
化學橡皮擦
研究人員希望，闡明經驗與精神疾病之間的分子途徑最終將為更好地治療精神疾病鋪平道路。早期的工作已經表明，至少在老鼠身上，對抗壓力和焦慮可能部分是清除 DNA 的表觀遺傳標記的問題。
在他們 2004 年的論文中，韋弗、米尼和他們的同事給由低舔舐和低梳理母親撫養長大的大鼠施用了一種組蛋白去乙醯化酶抑制劑——一種既能增加乙醯基數量又能稀釋染色體上甲基數量的化合物。米尼的研究小組發現，這種治療消除了大鼠童年不良經歷的情感後遺症。當被困在管子裡時，接受治療的大鼠不再特別焦慮：它們的應激激素水平與由高舔舐和高梳理母親撫養長大的大鼠的水平相當。
最終，科學家可能會在患有難治性精神疾病的人身上測試類似的治療方法。醫生也可能建議有患精神疾病風險的患者參與一些行為——例如，改變他們的飲食（這可以改變小鼠的基因表達，從而決定諸如皮毛顏色之類的特徵）、接受心理治療或服用藥物——這些行為可以預防其 DNA 的有害表觀遺傳改變。例如，甲基化拮抗劑阻滯劑可能有助於降低強姦和創傷受害者創傷後應激障礙的頻率或嚴重程度。它甚至可能能夠限制戰鬥對士兵的心理影響。即使這些療法仍然是未來主義的，但對精神疾病表觀遺傳學的最新見解已經引發了關於我們生活中的事件和經歷如何改變我們思維的新概念。