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過去，研究人員已經觀察到線粒體功能不良與帕金森病之間存在關聯。帕金森病是一種中樞神經系統的神經退行性疾病，會損害言語和運動功能，影響全球五百萬人。一項新的薈萃分析表明，負責線粒體機制的10個相關基因組的低表達水平在這種疾病中起著重要作用——所有這些以前都與帕金森病無關。這項研究今天線上發表在科學轉化醫學雜誌上，進一步指出這些基因組的主開關可能是未來療法的潛在靶點。
線粒體是幾乎存在於身體每個細胞中的特殊細胞器，它利用細胞呼吸產生最重要的化學能來源之一——三磷酸腺苷 (ATP)，這是一種多功能的核苷酸，為從細胞分裂到細胞訊號傳導，再到大分子跨細胞膜運輸的一切過程提供能量。由於線粒體對於細胞的正常功能至關重要，因此受損和功能失調的線粒體與多種疾病和障礙有關，例如糖尿病和精神分裂症。腦組織特別容易受到線粒體缺陷的影響，因為神經元通常具有高能量需求。
查琳·朱是匹茲堡大學醫學院的神經病理學家，她研究了線粒體功能與帕金森病之間的聯絡，但未參與這項新研究，她稱之為“一篇非常有趣的論文”，並補充說這項大規模研究“表明線粒體功能障礙很早就發生，並且無論出於何種原因，線粒體生物發生要麼受損，要麼無法滿足神經元的需求。”
在三階段薈萃分析中，哈佛大學神經學家克萊門斯·舍澤爾及其合作者分析了從患有症狀性或無症狀性帕金森病或健康患者身上採集的410個樣本中的基因表達，其中包括來自黑質的185個樣本——黑質是多巴胺神經元特別容易退化的中腦區域。
他們的分析表明，10個特定基因組（編碼相同生物途徑或過程的基因組）的低表達與帕金森病持續相關。這10個基因組編碼負責四個相關生物能量過程的蛋白質：核編碼線粒體電子傳遞（關鍵的能量提取操作）、線粒體生物發生（新線粒體的形成過程）以及葡萄糖利用和葡萄糖感應（評估和修改葡萄糖水平的過程）。研究人員指出，他們的發現表明，與早期研究相比，線粒體功能存在更廣泛的缺陷。特別是，分析發現構成細胞電子傳遞鏈的幾乎所有蛋白質複合物都存在缺陷。
舍澤爾說：“長期以來，人們一直認為電子傳遞鏈中複合物I的缺陷是帕金森病的原因之一，但這種缺陷的普遍性從未明確。” “我們發現，在分子水平上，複合物I的缺陷可能只是普遍存在的能量基因缺陷的冰山一角。”
一種名為過氧化物酶體增殖物啟用受體γ共啟用因子1-α (PGC1-α) 的蛋白質調節研究人員鑑定的許多基因的表達。該團隊測試了PGC1-α的過表達是否可以保護大鼠腦細胞培養物免受魚藤酮的侵害。魚藤酮會抑制神經元線粒體中電子傳遞鏈的複合物I，併產生許多與帕金森病相似的症狀。他們發現，啟用PGC1-α 可以減少細胞損傷和死亡，從而阻斷魚藤酮的部分神經毒性。這些發現表明，類似地修飾這種調節蛋白可能是未來帕金森病的一種可行療法。早期的研究表明，包括農藥暴露在內的環境因素可能會加劇線粒體功能的遺傳缺陷，這可能解釋了某些帕金森病病例。
舍澤爾說：“最令人興奮的結果是發現了PGC1-α作為早期干預治療的潛在新靶點。” “它是一個主開關，可以開啟數百個構建細胞動力工廠機制所需的基因。” 目前帕金森病尚無治癒方法，但可以透過深部腦刺激手術、物理療法和增加大腦多巴胺訊號傳導的藥物來控制病情。
朱說，這項研究強調，健康細胞需要的不僅僅是功能正常的線粒體——它們還需要支援一種線粒體生命週期，該週期涉及持續的產生、修復和回收。“在回收和維持健康線粒體的任何一個階段的干擾都可能導致帕金森病，”她說。“神經元尤其依賴線粒體進行新陳代謝。”