精神疾病和行為障礙（如精神分裂症、自閉症和多動症）的基因根源的 खोज索有著悠久的歷史，但直到最近，這段歷史都充滿了挫折和懷疑。在過去的幾年裡，新技術開始揭示出強有力的證據，表明特定基因在某些病例中對這些疾病起作用，但其方式卻出乎許多人的意料。
要理解新發現的新穎之處，有必要了解我們的基因可能如何出錯。人類遺傳密碼可以被認為是一部多卷百科全書。我們的正常基因組包含 46 條染色體，也就是 46 卷。每條染色體都是化學物質 DNA 的長鏈，資訊以僅有四個字母的分子字母表“書寫”：A、T、C 和 G。
這裡有三種可能出錯的方式。首先，整條染色體可能缺失或重複。這種劇烈的變化幾乎總是致命的。（例外情況包括唐氏綜合徵。）
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其次，單核苷酸多型性（SNP，或俗稱“snips”）是指單個鹼基對不同，相當於一個印刷錯誤的字元。
最後，複製數變異 (CNV) 是指一段 DNA 缺失（刪除）或重複（複製），有點像一頁紙掉出來或被列印了兩次。您可以想象，CNV 往往比 SNP 更嚴重，因為它們影響更多的 DNA。然而，這只是一般規律。有很多嚴重的 SNP，也有很多無害的 CNV。這一切都取決於它們發生在哪裡，以及它們是否干擾重要的基因。
長期以來，人們普遍認為 SNP 是精神疾病的原因，這被稱為疾病的“常見變異模型”。這種想法是，任何給定的風險變異都可能很常見，但它只會少量增加您患病的風險。攜帶大量風險變異的人會患上這種疾病。攜帶中等數量的人可能會出現輕微症狀，等等。
然而，這根本行不通。大約十年前，快速且廉價地掃描大量 SNP 成為可能。這些“全基因組關聯研究”（GWAS）測試了數十萬個變異。精神病學家迅速利用這項新技術，進行了 GWAS，將患病者與未患病者進行比較——但非常少有結果。有一些一些少量常見的 SNP 似乎與某些疾病有關，例如自閉症和精神分裂症，但只有少數，而且它們的影響非常小。
其他遺傳學領域也是如此。已知的 SNP 僅佔許多常見醫學疾病或被認為是遺傳的特徵（如心臟病、身高和肥胖）風險的一小部分。然而，精神病學尤其貧瘠。
更大的研究，觀察更多的 SNP，可能仍然能夠找到更多的關聯，這始終是可能的。一些最近的研究表明，對於精神分裂症和雙相情感障礙，仍然可以找到許多影響極小的變異。因此，SNP 仍然有活力，但公平地說，與 5 年前相比，人們對它們的看法更加懷疑。
然而，CNV 剛剛興起——有些人說，正及時。然而，從這些研究中湧現出來的東西，可能以其自身的方式，也是革命性的。
精神病學界對 CNV 的興趣是由 2008 年 9 月發表在《自然》雜誌上的一篇里程碑式論文引發的。該論文由一個國際精神分裂症研究人員聯盟撰寫，由冰島公司 deCODE Genetics 的員工領導。他們發現了一些 CNV，這些 CNV 似乎與精神分裂症有關。
從那時起，CNV 研究像 5 年前的 GWAS 一樣興起。現在有充分的證據表明缺失和重複參與了自閉症、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、精神分裂症和智力障礙（又名智力遲鈍）。然而，相比之下，雙相情感障礙的研究結果一直是陰性的。
一個典型的發現是，將一組患者與一些健康對照組進行比較，患者組中 CNV 的發生率更高，並且這些 CNV 特別容易破壞參與大腦發育和功能的基因。例如，在最近一項由卡迪夫大學的 Nigel Williams 及其同事領導的 ADHD 研究中，該研究發表在《柳葉刀》上，作者發現 15% 的患有該疾病的兒童攜帶大型罕見缺失或重複，而對照組為 7%。
當這項研究去年發表時，許多媒體報道稱，科學家已經找到了“ADHD 基因”的證據。這種解釋存在兩個問題。首先，只有一小部分患者攜帶“大型罕見”CNV。85% 的患者沒有攜帶任何 CNV，儘管未來更詳細的研究，能夠檢測到更小的 CNV，可能會發現更多（CNV 越小，就越難檢測到。）
更深層次的問題是，不僅僅只有一種 CNV。事實上，在 ADHD 組中存在數十種不同的大型缺失或重複。這與其他 CNV 研究的結果相似。
此外，即使相同的 CNV 在許多獨立的患者中反覆出現，這些患者也常常患有不同的疾病。例如，自閉症的許多主要風險 CNV 也已在 ADHD 和精神分裂症、癲癇或智力障礙中發現——反之亦然。
僅舉一個例子，“15q13.3”缺失，之所以如此命名是因為它影響了 15 號染色體的特定部分，已在患有精神分裂症、癲癇、自閉症，甚至可能是反社會行為的人群中發現。
因此，儘管科學家最初的目標是發現“自閉症”和“精神分裂症”等已命名的精神疾病的遺傳原因，但他們越來越發現這些診斷根本不對應於特定的基因。
相反，這些診斷類別可能只是描述了某些遺傳疾病的特定症狀。因此，例如，與其說 15q13.3 缺失導致精神分裂症，不如說，未來我們可能會說，精神分裂症的一些特徵是 15q13.3 缺失綜合徵的影響之一。
現在還處於早期階段，但隨著這項研究的進一步發展，以及隨著技術允許檢測到更小的 CNV，這些型別的基因發現可能會對現有的精神病診斷系統提出嚴峻的挑戰。
您是科學家嗎？您最近是否閱讀過一篇您想撰寫的同行評審論文？請將建議傳送給“Mind Matters”編輯 Gareth Cook，他是一位普利策獎獲獎記者，就職於《波士頓環球報》。可以透過 garethideas AT gmail.com 或 Twitter @garethideas 與他聯絡。