最近出版的《駕駛愛因斯坦先生》一書講述了病理學家托馬斯·哈維的真實故事，他在 1955 年對阿爾伯特·愛因斯坦進行了屍檢。完成任務後，哈維不敬地把愛因斯坦的大腦帶回家，並在接下來的 40 年裡把它放在塑膠容器裡漂浮。哈維時不時地將少量腦切片分發給世界各地的科學家和偽科學家，他們試圖從中尋找愛因斯坦天才的線索。但當哈維到了 80 多歲時，他把剩下的腦組織放在他的別克 Skylark 的後備箱裡，開始了一次穿越全國的公路旅行，以便將其歸還給愛因斯坦的孫女。
加州大學伯克利分校的瑪麗安·C·戴蒙德是研究這珍貴大腦切片的受人尊敬的科學家之一。她發現其神經元（神經細胞）的數量或大小並無異常。但在負責高階認知的聯合皮質中，她確實發現大量非神經元細胞，即神經膠質細胞——其濃度遠高於普通人的頭部。
這是一種奇怪的好奇心嗎？也許不是。越來越多的證據表明，神經膠質細胞發揮的作用遠比以往認為的要重要得多。幾十年來，生理學家們一直將神經元視為大腦的主要交流者。儘管神經膠質細胞的數量是神經細胞的九倍，但人們認為它們只有維護作用：將營養物質從血管輸送到神經元，維持大腦中健康的離子平衡，以及抵禦逃過免疫系統的病原體。在神經膠質細胞的支援下，神經元可以自由地透過微小的接觸點（稱為突觸）進行交流，並建立一個連線網路，使我們能夠思考、記憶和歡呼雀躍。
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如果關於神經膠質細胞的新發現獲得成功，那麼長期以來人們對大腦功能的認識可能會發生巨大變化。在過去的幾年裡，靈敏的成像測試表明，神經元和神經膠質細胞從胚胎髮育到老年都在進行雙向對話。神經膠質細胞會影響突觸的形成，並幫助決定哪些神經連線會隨著時間的推移變得更強或更弱；這些變化對於學習和儲存長期記憶至關重要。而最新的研究表明，神經膠質細胞之間也會相互交流，形成一個獨立於神經網路的並行網路，從而影響大腦的運作效果。神經科學家們對於過快地賦予神經膠質細胞新的重要地位持謹慎態度，但他們對大腦中有一半以上的部分在很大程度上尚未被探索，並且可能包含大量關於大腦如何運作的資訊的前景感到興奮。
看見我，聽見我
大多數人對神經系統的印象就像一堆連線神經元的電線。每個神經元都有一根長長的、伸出的分支——軸突，它將電訊號傳送到末端的芽狀突起。每個芽狀突起都會在短小的突觸間隙中釋放神經遞質——化學信使分子，到達相鄰神經元上的樹枝狀受體，或樹突。但在神經元和軸突周圍，密佈著各種各樣的神經膠質細胞。在愛因斯坦去世時，神經科學家懷疑神經膠質細胞可能有助於資訊處理，但始終沒有找到令人信服的證據。他們最終貶低了神經膠質細胞，對這些細胞的研究在很長一段時間內都陷入了科學的低潮。
神經科學家未能檢測到神經膠質細胞之間的訊號傳遞，部分原因是他們的分析技術不足，但主要原因是他們找錯了方向。他們錯誤地假設，如果神經膠質細胞可以交談，它們會使用與神經元相同的電訊號通訊模式。也就是說，它們會產生被稱為動作電位的電脈衝，最終導致細胞在突觸中釋放神經遞質，從而在其他神經元中引發更多脈衝。研究人員確實發現神經膠質細胞具有許多與軸突中產生電訊號相同的電壓敏感離子通道，但他們推測這些通道只是讓神經膠質細胞間接感知相鄰神經元的活動水平。他們發現神經膠質細胞缺乏實際傳播自身動作電位所需的膜特性。他們錯過了，而現在先進的成像技術已經揭示，神經膠質細胞依靠化學訊號而不是電訊號來傳遞資訊。
在 20 世紀 90 年代中期，神經科學家確定神經膠質細胞膜上有多種受體，可以對多種化學物質（包括在某些情況下神經遞質）做出反應，從而獲得了關於神經膠質細胞如何檢測神經元活動的有價值的見解。這一發現表明，神經膠質細胞可能會使用神經元無法識別的化學訊號進行交流，有時可能會直接對神經元釋放的神經遞質做出反應。
為了證明這些說法，科學家們首先必須證明神經膠質細胞實際上會“竊聽”神經元之間的交流，並根據它們“聽到”的內容採取行動。早期的研究表明，鈣流入神經膠質細胞可能表明它們受到了刺激。基於這種概念，研究人員設計了一種稱為鈣成像的實驗室方法，以觀察被稱為末端施萬細胞的神經膠質細胞（這些細胞包圍著神經與肌肉細胞相遇的突觸）是否對這些連線處發出的神經元訊號敏感。該方法證實，至少施萬細胞確實對突觸放電做出反應，並且該反應涉及鈣離子流入細胞。
但是，神經膠質細胞是否僅僅侷限於透過清除從突觸中洩漏的少量神經遞質來竊聽神經元活動？功能更廣泛的施萬細胞也包圍著身體神經的所有軸突，而不僅僅是在突觸處，並且少突膠質細胞包裹著中樞神經系統（大腦和脊髓）中的軸突。在我的美國國立衛生研究院實驗室，我們想知道神經膠質細胞是否可以監控神經網路電路中透過軸突的任何神經活動。如果可以，這種交流是如何進行的？更重要的是，神經膠質細胞會受到它們所聽到內容的什麼影響？
為了找到答案，我們將小鼠的感覺神經元（背根神經節，或 DRG，細胞）培養在特殊的實驗室培養皿中，這些培養皿配備了電極，使我們能夠在軸突中觸發動作電位。我們在一些培養物中添加了施萬細胞，在另一些培養物中添加了少突膠質細胞。
我們需要獨立地利用軸突和神經膠質細胞的活動來確定後者是否檢測到了軸突資訊。我們使用鈣成像技術來直觀地記錄細胞正在做什麼，引入一種如果與鈣離子結合就會發出熒光的染料。當軸突放電時，神經元膜中的電壓敏感離子通道會開啟，使鈣離子進入。因此，我們預計會看到放電現象，就像從內部照亮整個神經元的一道綠色熒光閃光。隨著細胞中鈣濃度的升高，熒光會變得更亮。強度可以透過光電倍增管測量，並且發光細胞的影像可以數字化，並以偽彩色即時顯示在監視器上——看起來有點像天氣預報中顯示的雷雨雷達影像。如果神經膠質細胞聽到神經元訊號，並且部分是透過從周圍環境中吸收鈣來實現的，那麼它們也會亮起來，只是時間會稍晚。
在黑暗的房間裡盯著電腦螢幕，我和我的美國國立衛生研究院同事、生物學家貝絲·史蒂文斯知道，經過幾個月的準備，我們的假設即將透過一個開關來驗證。當我們開啟刺激器時，DRG 神經元立即做出反應，在鈣濃度的偽彩色刻度上從藍色變為綠色、紅色，然後變為白色，因為鈣湧入軸突。最初，施萬細胞或少突膠質細胞沒有變化，但大約 15 秒後，神經膠質細胞突然開始像一串聖誕彩燈上的燈泡一樣亮起來。不知何故，這些細胞檢測到了軸突中的脈衝活動，並透過提高自身細胞質中的鈣濃度做出了反應。
神經膠質細胞與神經膠質細胞的交流
到目前為止，我們已經證實，神經膠質細胞透過吸收鈣來感知軸突活動。在神經元中，鈣會啟用產生神經遞質的酶。據推測，神經膠質細胞中的流入也會啟用酶，從而引發反應。但是細胞試圖做出什麼反應？更根本的是，到底是什麼觸發了鈣流入？
線索來自於之前對大腦中其他稱為星形膠質細胞的神經膠質細胞的研究。它們的功能之一是將營養物質從毛細血管輸送到神經細胞；另一個功能是維持神經元周圍發射脈衝所需的最佳離子條件。後一項工作的一部分是去除神經元在放電時釋放的多餘神經遞質和離子。在 1990 年的一項經典研究中，由耶魯大學（現為斯坦福大學）的史蒂芬·J·史密斯領導的一個小組使用鈣成像來顯示，當將神經遞質穀氨酸新增到細胞培養物中時，星形膠質細胞中的鈣濃度會突然升高。鈣波很快擴散到培養物中的所有星形膠質細胞中。星形膠質細胞的反應似乎是神經遞質剛剛被神經元釋放，它們本質上是在彼此之間討論假定的神經元放電的訊息。
一些神經科學家想知道這種交流的發生是否是因為鈣離子或相關的訊號分子只是透過連線相鄰星形膠質細胞的開放通道傳遞的。1996 年，猶他大學的 S. 本·卡特及其同事消除了這種懷疑。他們使用鋒利的微電極，在培養物中的一層星形膠質細胞上劃出一條直線，形成一個無細胞的空隙，該空隙的作用就像隔離兩側燃燒森林的高速公路。但是，當他們在斷裂的一側刺激鈣波時，鈣波很容易擴散到空隙另一側的星形膠質細胞中。星形膠質細胞一定是透過細胞外介質而不是透過物理接觸來發送訊號。
在接下來的幾年裡，許多實驗室的深入研究顯示了類似的結果。可以透過新增神經遞質或使用電極刺激突觸釋放神經遞質來在星形膠質細胞中誘導鈣反應。與此同時，生理學家和生物化學家發現，神經膠質細胞具有許多神經元用於突觸交流的相同神經遞質的受體，以及使神經元發射動作電位的大部分離子通道。
ATP 是信使
這些和其他結果導致了混亂。神經膠質細胞的交流受鈣流入控制，就像神經元之間的交流一樣。但是，電脈衝會觸發神經元中的鈣變化，而在神經膠質細胞中不存在或沒有到達這種脈衝。神經膠質鈣流入是由不同的電現象或其他機制引發的嗎？
在神經膠質細胞實驗中，研究人員注意到一個熟悉的分子頻繁出現——ATP（三磷酸腺苷），每個生物學學生都知道它是細胞活動的能量來源。雖然它是一種極好的能量來源，但ATP還有許多特性使其成為細胞間極佳的信使分子。它在細胞內部含量豐富，但在細胞外部卻很少。它體積小，因此擴散迅速，並且分解迅速。所有這些特性確保了ATP分子傳遞的新資訊不會與舊資訊混淆。此外，ATP被整齊地包裝在軸突的末端，神經遞質分子也儲存在那裡；它與神經遞質一起在突觸處釋放，也可以在突觸外傳播。
1999年，猶他大學的彼得·B·格思裡及其同事明確地表明，當星形膠質細胞興奮時，它們會向周圍釋放ATP。ATP與附近星形膠質細胞上的受體結合，促使離子通道開啟，允許鈣離子流入。這種上升會觸發這些細胞釋放ATP，從而在整個星形膠質細胞群中引發由ATP介導的鈣反應的連鎖反應。
一個關於軸突周圍的神經膠質細胞如何感知神經元活動，然後與位於軸突突觸的其他神經膠質細胞溝通的模型正在形成。神經元的放電不知何故誘導軸突周圍的神經膠質細胞釋放ATP，這會導致鄰近的神經膠質細胞吸收鈣離子，從而促使更多ATP釋放，從而啟用沿著一串神經膠質細胞的通訊，這些神經膠質細胞可以遠離起始神經元。但是，鑑於軸突與神經膠質細胞之間沒有突觸連線，而且軸突神經膠質細胞距離突觸很遠，我們實驗中的神經膠質細胞如何檢測到神經元的放電呢？神經遞質不是答案；它們不會從軸突中擴散出來（如果它們擴散出來，它們可能會在大腦中不應有的地方發揮作用，造成破壞）。也許與軸突放電時神經遞質一起釋放的ATP以某種方式沿著軸突逃逸了。
為了驗證這個概念，我們電刺激了純培養的DRG軸突，然後分析了培養基。透過利用使螢火蟲發光的酶（一種需要ATP的反應），我們能夠透過觀察軸突放電時培養基發光來檢測軸突釋放的ATP。然後，我們在培養物中添加了雪旺細胞，並測量了鈣反應。它們在軸突發出動作電位後也發光。然而，當我們新增快速破壞ATP的酶——三磷酸腺苷酶，從而在ATP到達任何雪旺細胞之前攔截ATP時，當軸突放電時，神經膠質細胞仍然是黑暗的。雪旺細胞中的鈣反應被阻止了，因為細胞從未收到ATP資訊。
從軸突釋放的ATP確實觸發了鈣離子流入雪旺細胞。利用生化分析和數字顯微鏡，我們還顯示，這種流入導致訊號從細胞膜傳遞到細胞核，基因儲存在那裡，從而導致各種基因被啟用。令人驚訝的是，透過放電與其他神經元進行通訊，軸突可以指示神經膠質細胞中基因的讀取，從而影響其行為。
軸突控制神經膠質細胞的命運
到目前為止，我們和其他人的研究得出的結論是，神經膠質細胞透過檢測由放電軸突釋放或從突觸洩漏的ATP來感知神經元動作電位。神經膠質細胞透過鈣離子在自身內部傳遞資訊。這些離子啟用酶，從而向其他神經膠質細胞釋放ATP，或啟用控制基因讀取的酶。
這一見解讓我們想知道基因可能控制哪些功能。它們是否指示神經膠質細胞以某種方式影響它們周圍的神經元？史蒂文斯著手透過關注促使軸突周圍髓鞘絕緣產生的過程來回答這個問題，這顯然會影響神經元。這種絕緣對於神經衝動以高速遠距離傳導至關重要。它的生長使嬰兒能夠逐漸抬起頭，而諸如多發性硬化症等疾病對其的破壞會導致嚴重的損傷。
我們轉向髓鞘，是因為我們好奇胎兒或嬰兒周圍神經系統中軸突上的未成熟雪旺細胞如何知道哪些軸突需要髓鞘，以及何時開始包覆這些軸突，或者，如果它應該將自己轉變成不產生絕緣的細胞，它是如何知道的。通常，只有大直徑軸突才需要髓鞘。軸突衝動或ATP釋放會影響這些決定嗎？我們發現，當雪旺細胞聚集在放電軸突周圍時，它們的增殖速度比聚集在安靜軸突周圍時慢。此外，雪旺細胞的發育被阻止，髓鞘形成被阻斷。新增ATP會產生相同的效果。
然而，透過與附近美國國立衛生研究院實驗室的維托里奧·加洛及其同事合作，我們發現大腦中形成髓鞘的少突膠質細胞的情況相反。ATP不抑制它們的增殖，但是當ATP中的磷酸分子被移除時剩下的物質——腺苷，則會刺激細胞成熟並形成髓鞘。這兩項發現表明，神經膠質細胞上的不同受體為神經元提供了一種巧妙的方式，可以向中樞或周圍神經系統中的神經膠質細胞傳送單獨的資訊，而無需製造單獨的信使分子或指定資訊目的地。
更好地瞭解髓鞘形成非常重要。每年都有成千上萬的人因脫髓鞘疾病而死亡，還有無數人癱瘓或失明。例如，多發性硬化症影響了每700人中的一人。沒有人確切知道是什麼引發了髓鞘形成，但腺苷是第一個被發現能刺激該過程的軸突衍生物質。腺苷是響應於軸突放電而從軸突釋放的這一事實意味著大腦中的活動實際上會影響髓鞘形成。這些發現可能會為治療指明道路。類似腺苷的藥物可能會有幫助。將腺苷新增到幹細胞中可能會使它們變成髓鞘化神經膠質細胞，從而移植到受損的神經中。
在神經元盒子之外
我們實驗室和其他實驗室的實驗強烈表明，ATP和腺苷介導了雪旺和少突膠質細胞網路中傳遞的資訊，而鈣資訊僅由ATP在星形膠質細胞中誘導。但是，除了產生髓鞘之外，神經膠質細胞是否有能力調節神經元的功能？
答案似乎是“肯定的”。蒙特利爾大學的理查德·羅比塔耶發現，青蛙肌肉突觸產生的電壓強度會隨著他向突觸處的雪旺細胞注入的化學物質而增強或減弱。明尼蘇達大學的埃裡克·A·紐曼觸控大鼠的視網膜時，神經膠質細胞發出的鈣波改變了視覺神經元的放電速率。紐約醫學院的梅肯·內德加德研究了從海馬體（一個參與記憶的區域）取出的大鼠腦切片，發現當相鄰的星形膠質細胞刺激鈣波時，突觸的電活動會增加。突觸強度的這種變化被認為是神經系統透過經驗改變其響應的基本手段，這一概念稱為可塑性，這表明神經膠質細胞可能在學習的細胞基礎上發揮作用。
這些觀察結果帶來了一個問題。就像一股歡呼的球迷席捲整個體育場一樣，鈣波在整個星形膠質細胞群中傳播。這種大規模的反應對於管理整個群體是有效的，但它無法傳遞非常複雜的資訊。 “加油隊！”可能在睡眠-覺醒週期或癲癇發作期間協調大腦中的一般活動很有用，但如果神經膠質細胞要參與資訊處理的複雜過程，則需要區域性對話。
在他們1990年的論文的腳註中，史密斯及其同事表示，他們認為神經元和神經膠質細胞之間進行了更離散的對話。儘管如此，研究人員仍然缺乏足夠精確的實驗方法，以類似於星形膠質細胞在突觸處實際經歷的方式傳遞神經遞質。2003年，賓夕法尼亞大學的菲利普·G·海頓實現了這一目標。他使用改進的雷射技術在海馬腦切片中釋放如此少量的穀氨酸，以至於只有單個星形膠質細胞會檢測到它。在這種情況下，海頓觀察到星形膠質細胞僅向少量附近的星形膠質細胞傳送特定的鈣訊號。正如海頓所說，除了全域性影響星形膠質細胞的鈣波外，“星形膠質細胞之間還存在短程連線。”
換句話說，大腦中離散的星形膠質細胞迴路與神經元迴路協調活動。（目前尚不清楚定義這些離散的星形膠質細胞迴路的物理或生化因素。）其他人的研究也表明，星形膠質細胞可以透過分泌軸突正在釋放的相同神經遞質來加強突觸的訊號傳導——實際上是放大了訊號。
海頓和我以及我們的同事從這些發現中得出的工作假設是，星形膠質細胞之間的交流有助於啟用軸突終止相對較遠的神經元，而這種活動反過來又會導致遠處突觸處神經遞質的釋放。這種作用將調節遠端突觸對強度發生變化的敏感程度，這是學習和記憶的細胞機制。
在2003年11月神經科學學會年會上宣佈的結果支援了這一觀點，並可能擴大了神經膠質細胞的作用，使其包括參與新突觸的形成。其中一些發現基於兩年前由本·A·巴雷斯、弗蘭克·W·普弗裡格及其在斯坦福大學的同事所做的研究，他們報告說，當大鼠神經元在星形膠質細胞存在的情況下生長時，會產生更多的突觸。
在巴雷斯實驗室工作期間，博士後學生卡倫·S·克里斯托弗森和埃裡克·M·烏利亞恩隨後發現，一種叫做血小板反應蛋白的蛋白質（可能是來自星形膠質細胞）是刺激突觸建立的化學信使。血小板反應蛋白髮揮著多種生物學作用，但以前被認為不是神經系統的主要因素。但是，他們新增到星形膠質細胞培養物中的血小板反應蛋白越多，出現的突觸就越多。血小板反應蛋白可能負責將年輕神經網路生長時建立突觸所需的蛋白質和其他化合物聚集在一起，因此可能有助於隨著網路老化而修改突觸。
未來的實驗可能會促進我們對神經膠質細胞如何影響我們大腦的新興理解。一個挑戰將是證明記憶——或記憶的細胞模擬，例如長期增強作用——受到突觸星形膠質細胞的影響。另一個挑戰將是精確地確定遠端突觸如何受到透過星形膠質細胞迴路傳送的訊號的影響。
星形膠質細胞可以影響遠處突觸的形成也許並不奇怪。為了形成由不同神經元迴路處理的刺激之間的關聯——例如，某種香水的味道以及它激起關於佩戴者的情緒——大腦必須有辦法在未直接連線在一起的神經元迴路之間建立快速的通訊。如果神經元像透過硬連線突觸連線進行電通訊的電話，那麼星形膠質細胞可能就像手機，透過廣泛廣播的化學訊號進行通訊，但只有具有適當受體以接收資訊的其他星形膠質細胞才能檢測到。如果訊號可以在星形膠質細胞迴路中廣泛傳播，那麼一個位置的神經膠質細胞可以啟用遠處的神經膠質細胞，從而協調大腦區域中神經網路的放電。
對大腦的比較揭示，隨著動物在進化階梯上的攀升，神經膠質細胞與神經元的比例大大增加。海頓想知道星形膠質細胞之間廣泛的連線是否可能有助於提高學習能力。他和其他人正在透過新的實驗來研究這一假設。也許更高濃度的神經膠質細胞，或更強大的神經膠質細胞型別，是某些人成為天才的原因。愛因斯坦教導我們敢於跳出固有思維模式的價值。神經科學家將目光從神經元轉向神經膠質細胞，以研究其如何參與資訊處理，正是遵循了這一思路。
神經膠質細胞控制突觸
多年來，科學家們一直認為只有神經元才能指定它們與其他神經元的連線。但證據表明，神經膠質細胞可以強烈影響神經元形成的突觸數量以及形成的位置。
斯坦福大學的本·A·巴雷斯和他的同事發現，當他們在實驗室培養皿中培養來自大鼠視網膜的神經元時，如果沒有稱為星形膠質細胞的神經膠質細胞，神經元產生的突觸非常少。當研究人員新增星形膠質細胞或與星形膠質細胞接觸過的培養基時，就會大量形成突觸。巴雷斯可以透過顯微鏡觀察並計數突觸，還可以透過使用微電極記錄電活動（訊號流經突觸的標誌）來檢測它們。然後，他在培養基中檢測到兩種由星形膠質細胞釋放以刺激突觸形成的化學物質——一種稱為apoE/膽固醇的脂肪複合物和一種蛋白質血小板反應蛋白。
與此同時，華盛頓大學的傑夫·W·利希特曼的研究小組記錄了小鼠肌肉突觸在幾天或幾周內形成以及在發育過程中（不需要的突觸被修剪時）或受傷後被移除的過程。當影像被拼接成延時電影時，可以看到突觸的形成和消除都受到非神經元細胞的影響，這些細胞就像作用於軸突末端的幽靈般的力量。
最近，德克薩斯大學奧斯汀分校的李天、韋斯利·湯普森和他們的同事們用一種經過基因工程改造的小鼠進行了實驗，這種小鼠的雪旺氏神經膠質細胞會發出熒光。這一特性使得湯普森的研究小組能夠與利希特曼的研究小組合作，觀察神經膠質細胞在神經元與肌肉連線處的工作情況——這在以前是不可能實現的。當肌肉軸突受傷或被切斷後，它會收縮，但神經遞質受體簇會保留在突觸的接收側。研究人員知道，軸突可以透過跟隨剩餘的雪旺氏細胞來再生並找到回到廢棄受體的方式。
但是，如果軸突找不到回去的路會發生什麼呢？透過跟蹤熒光，湯普森的研究小組發現，完整突觸處的雪旺氏細胞以某種方式感覺到鄰近的突觸出了問題。神奇的是，雪旺氏細胞長出分支，延伸到受損的突觸，形成一個橋樑，軸突可以沿著這個橋樑生長出新的突起到達受體。
這項工作清楚地表明，神經膠質細胞有助於確定突觸連線形成的位置。研究人員現在正試圖利用這種能力，透過將雪旺氏細胞移植到實驗室動物受損的脊髓區域來治療脊髓損傷。—R.D.F.