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自從上個月以來,一種新型甲型 H1N1 流感病毒在全球 50 個國家傳播,這幫助醫學界意識到它需要適應一種不斷重塑自身的病毒。
紐約州特洛伊市倫斯勒理工學院 (R.P.I.) 的研究人員表示,他們正在開發化學化合物,這些化合物可用於製造一種抗病毒武器,不僅可以破壞神經氨酸酶蛋白(H1N1 中的“N”)的作用,這種蛋白使病毒能夠逃脫受感染的細胞並感染健康的新細胞,而且還可以破壞血凝素蛋白(H1N1 中的“H”),這種蛋白與健康細胞表面的唾液酸結合,幫助病毒穿透細胞。
儘管他們的工作還處於非常早期的階段,並且可能需要十年時間才能交付一種治療流感患者的藥物,但研究人員表示,他們已經開發出六種新化合物,這些化合物已顯示出抑制神經氨酸酶的能力,同時阻止血凝素蛋白,因此後者無法與健康細胞表面存在的唾液酸結合,從而進入細胞。這些化合物的實現得益於“點選化學”的使用,羅伯特·林哈特說,點選化學使科學家能夠快速生產大量新化合物,他是 R.P.I. 生物學、化學和化學工程教授,也是這項研究工作的負責人。點選化學是一種合成類藥分子的方法,研究人員使用一些實用、可靠且有據可查的反應來加速藥物發現過程。
林哈特的研究報告發表在 6 月份的《歐洲有機化學雜誌》上,他現在正在尋求建立更大的新化合物樣本,測試它們中和神經氨酸酶和血凝素的能力,然後努力使這些化合物更有效。接下來將進行化合物的動物試驗,並製造一種可用於人體試驗的藥物,然後這將需要獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批准——這個過程可能至少需要十年。
有些人懷疑林哈特的研究團隊能否在其他人失敗的地方取得成功。“開發出一種可以‘吸收病毒’的東西,在提供唾液酸受體方面,可以說是一種誘餌——這將是有用的,”紐約市西奈山醫學院的微生物學教授彼得·帕萊斯說。在這種情況下,病毒的血凝素會嘗試與抗病毒化合物(誘餌)結合,而不是細胞本身。不幸的是,他補充說,研究人員 60 年來一直試圖這樣做,但收效甚微。他說,問題在於創造一種與血凝素蛋白結合得足夠好以真正阻止它的分子。
事實上,開發一種同時靶向神經氨酸酶和血凝素的藥物的挑戰之一是它們的結構差異——血凝素呈尖峰狀,而神經氨酸酶更像蘑菇狀——這使得同一種化合物不太可能有效地與兩者結合。此外,“血凝素有點靈活,因此阻止病毒結合的嘗試一直沒有成功,”美國疾病控制與預防中心 (CDC) 國家流感部門病毒監測和診斷分部主管亞歷山大·克里莫夫說。
病毒監測和診斷分部的高階服務研究員拉里薩·古巴列娃補充說,進一步使找到一種對兩者都有效的化合物的能力複雜化的是,這些蛋白質中的每一種都有許多亞型,因此調整抗病毒藥物以阻止血凝素可能僅對少數不同的毒株有效。
儘管如此,林哈特仍然致力於多靶點方法。大多數抗病毒流感治療藥物,包括葛蘭素史克公司的瑞樂沙 (扎那米韋) 和羅氏製藥有限公司的達菲 (磷酸奧司他韋) 專門針對神經氨酸酶。它們已成功地減輕了一些豬流感患者的病程和嚴重程度(以及他們將他人置於危險之中的時間)。但林哈特認為,雙管齊下的方法將為快速突變的病毒提供安全閥。
“當你以兩個步驟為目標時,你會得到協同作用,”他說。“整體大於部分之和。如果你有一種對兩種受體都一般的藥物,那麼它對目標來說將是非凡的。”國家衛生研究院承諾提供為期五年、100 萬美元的資助,這為他的團隊的工作提供了幫助。
“目前這主要是一個化學專案,”林哈特說。“這是開發新型藥物的漸進式舉措。在它可用之前,還需要許多步驟和數年時間。”
為應對 H1N1 大流行而開展的大部分其他工作是開發一種疫苗,可用於為人們接種針對該毒株的疫苗。總部位於新澤西州布里奇沃特的賽諾菲-安萬特的疫苗部門賽諾菲巴斯德於 5 月 27 日收到了 CDC 的新型甲型流感 (H1N1) 種子病毒,使該公司能夠開始疫苗的生產過程。生物技術公司 Novavax, Inc. 在馬里蘭州羅克維爾,已開始使用 CDC 釋出到全球共享禽流感資料倡議 (GISAID) 資料庫的資訊開發原型豬流感疫苗,該資料庫於 2006 年由許多政府組織、科學機構和世界各地的大學(包括世界衛生組織、CDC 和馬克斯普朗克資訊學研究所)發起,以鼓勵資料共享,應對H5N1 禽流感在全球的傳播。