有一天，還是個孩子的比利·史密斯（化名）是紐芬蘭的居民，他脫不掉鞋子。無論怎樣擰動或拉扯，鞋子都緊緊地抓住他的腳。他掙扎的原因最終浮出水面：一根釘子刺穿了鞋底，進入了史密斯的肉裡，將兩者緊緊地綁在一起。取出釘子後，腳得以解放，但解決這個問題反而突出了一個更大的問題：史密斯沒有注意到。
史密斯是世界上極少數人中的一員，人數少於 30 人，他們體記憶體在一種基因缺陷，導致他們無法感知疼痛。“這些人完全健康，智力正常，但不知道疼痛是什麼，”臨床遺傳學家 C. 傑弗裡·伍茲說，他研究了巴基斯坦北部一群這樣的患者。他們可以感知觸覺、熱量、振動以及身體在空間中的位置。然而，對他們來說，根管治療是無痛的，跌倒、火災和被棒球棒擊中頭部也是如此。一位患有所謂先天性痛覺不敏感症 (CIP) 的女性在沒有不適的情況下分娩了一個嬰兒。
“孩子們像其他孩子一樣探索，身上有很多瘀傷、割傷和燙傷，但沒有疼痛來限制他們的活動，”伍茲說。一個巴基斯坦男孩透過將刀子插入自己的手臂和從樹上跳下來取悅他人。在伍茲能見到這個孩子之前，他從屋頂跳下來死了。倖存下來的孩子們常常因自殘或骨折而畸形和殘疾，他們沒有注意到或拒絕休息。史密斯三歲時，腳部骨折，但他仍然像什麼都沒發生一樣繼續走路。
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儘管這種情況非常罕見，但醫生和科學家幾十年來，甚至幾個世紀以來都知道，人類對疼痛的敏感程度差異很大。大部分差異顯然是隨機的。但性別很重要。女性往往比男性更痛。種族也會影響疼痛；一些種族群體比其他種族群體更能忍受不適。
在過去的幾年裡，隨著技術進步 облегчает 對人類基因組的破譯，研究人員已經開始揭示這些差異的遺傳根源。他們還在查明在疼痛敏感性中起作用的社會、文化和心理因素。對疼痛的多種影響駁斥了將這種感覺視為組織損傷指標的傳統觀念。因此，評估患者對痛苦的脆弱性可能對於準確判斷他們病情的嚴重程度至關重要。這對於決定如何治療他們的疼痛也至關重要。揭示疼痛感知個體差異的分子原因已經有助於揭示痛苦的生物學，併為新型止痛藥物提供靶點。
痛苦的譜系
醫生們早就注意到，他們治療的人的疼痛耐受度差異很大。在患有相同疾病的患者中，疼痛評級通常從“無痛”到“無法想象的最劇烈的疼痛”不等。雖然有些疾病比其他疾病更痛苦，但患有相同身體疾病的個體之間的痛苦差異遠大於人們平均從一種疾病到另一種疾病所感受到的不適差異。“兩個士兵可能被擊中同一神經，”耶魯大學和退伍軍人事務部康涅狄格州醫療保健中心的神經學家斯蒂芬·G·韋克斯曼說。“一個有感覺喪失，但其他方面都還好；另一個有難以忍受的灼痛。”
身體損傷的客觀指標通常與感知到的疼痛對應不良。在一項研究中，類風溼性關節炎患者的炎症程度與他們報告的痛苦程度並不平行。在骨關節炎患者中，X 射線顯示的組織損傷通常與患者感受到的不適程度關係不大。即使科學家仔細控制疼痛過程的強度——例如，冷水浴或肢體壓縮——人們對疼痛的刺痛程度也存在顯著差異。（另一方面，個人對痛苦的評估出奇地一致。如果你讓某人拿著一個變得越來越熱的物體，告訴你疼痛何時開始，那個時刻將是相同的——在 0.2 攝氏度以內——每次你重複這個過程，即使幾年後也是如此。）
一個人對疼痛的描述確實與大腦的變化相符，即使與身體的變化不符。在 2003 年的一項調查中，維克森林大學醫學院的神經生物學家羅伯特·C·科吉爾和他的同事要求 17 名成年人評估他們從小腿接觸熱金屬裝置時感受到的疼痛。與此同時，研究人員使用功能性磁共振成像掃描志願者的頭部。科吉爾和他的同事發現，在那些認為刺痛更強烈的人中，大腦中與疼痛相關的區域比敏感度較低的受試者更活躍。
口頭疼痛評級還可以預測一個人對慢性疼痛的易感性。2007 年，北卡羅來納大學教堂山分校的神經生物學家威廉·邁克斯納和他的同事測試了健康女性志願者的疼痛敏感性和心理功能。然後，研究人員追蹤了她們三年，以確定誰會患上顳下頜關節紊亂 (TMJD)，這種疾病會導致耳朵兩側上下頜骨交匯處的關節持續不適。在 243 名女性中，有 16 名患上了典型的 TMJD，如果女性對疼痛非常敏感，患上這種疾病的可能性是女性相對不敏感的三倍，邁克斯納說。他的團隊還將對疼痛刺激的敏感性升高與其他持續性疼痛綜合徵（如纖維肌痛）聯絡起來。
性別偏見
十多年來，研究人員已經知道，女性患多種慢性疼痛疾病的風險高於男性，包括類風溼性關節炎、狼瘡和纖維肌痛。女性對有害刺激也更敏感：在實驗室實驗中，普通女性表現出比普通男性更低的疼痛閾值（她首次感到疼痛的點）和更低的疼痛耐受度（她可以忍受的疼痛程度或持續時間）。
性激素可能導致這種性別差異。例如，雌激素通常會增加疼痛，部分原因是它作用於疼痛神經上的受體。在月經週期中，女性在排卵後會感覺到更強的疼痛，此時孕酮——以及在較小程度上，雌激素——水平較高，這與女性激素會加劇疼痛的觀點一致。此外，激素替代療法會增加女性的疼痛敏感性，而抑制雌激素作用的藥物可以在某些情況下長期緩解疼痛。（在其他情況下，例如懷孕，高水平的女性激素伴隨著疼痛感知減弱；科學家們尚未完全理解原因。）
男性和女性的大腦似乎以不同的方式記錄不適。1999 年，科吉爾的團隊報告說，女性認為相同的疼痛刺激比男性更強烈，並且在參與疼痛處理的大腦區域表現出更多的活動。這種過度興奮可能部分源於阻斷疼痛的網路較弱。2002 年，現任馬里蘭大學的精神病學家喬恩-卡·祖比埃塔和他的同事給 14 名男性和 14 名女性的臉頰注射了劇烈的鹽水注射，同時掃描他們的大腦，重點關注“下降”疼痛抑制通路的部分，其中內啡肽（身體的天然止痛藥）與 μ 阿片受體結合，以在急性損傷後抑制疼痛訊號 [參見霍華德·L·菲爾茲的“疼痛的心理學”]。在男性中，這種抑制疼痛的網路比女性充斥著更多的內啡肽和 μ 阿片受體活動——這表明疼痛控制系統更強大。
其他證據表明女性的疼痛抑制較弱。應用於身體一個部位（例如手臂）的強烈或持久的疼痛可以抑制另一部位（例如牙齒）的疼痛。最初的疼痛被認為會呼叫身體的下降疼痛抑制系統。2003 年，佛羅里達大學牙科學院的神經科學家唐納德·D·普賴斯和他的同事表明，這種現象在女性中不太明顯：在男性中，將一隻手浸入疼痛的熱水浴中會減輕灼熱物體觸控另一隻手的不適感，但女性沒有感受到這種緩解。
情緒和社會因素也可能導致女性疼痛敏感性增強。例如，女性往往比男性更容易產生與疼痛相關的災難化思維——也就是說，預期疼痛會是可怕和難以忍受的。另一方面，男性通常比女性更不願意承認自己感到疼痛，因為男性想表現得堅強和有力。
但疼痛不一定是軟弱的標誌。事實上，女性對不適的傾向可能是適應性的。女性通常比男性更關注身體感覺，並且更有能力感知所有環境刺激，例如光、噪音和氣味，這可能會提高她們發現威脅的能力。一些科學家認為，進化壓力可能促進了女性的這種特質，使她們能夠更好地保護自己的後代。
不僅女性更容易感到疼痛，某些種族也是如此。非裔美國人在實驗室中表現出對疼痛刺激的更高敏感性，並且報告了比高加索人更負面的情緒反應。
文化、社會和心理因素可能導致了這種差異。在 2007 年發表的一項研究中，同樣在佛羅里達大學牙科學院的臨床心理學家羅傑·B·菲林吉姆和他的同事證明，一個人的種族認同——也就是說，一個人與少數族裔的祖先、語言、生理和文化的關聯程度——強烈影響了他或她的疼痛敏感性。研究人員測試了 63 名非裔美國人、61 名西班牙裔和 82 名非西班牙裔白人對以下疼痛的易感性：熱物體接觸手臂、非常冷的冷水包圍手以及手臂血液流動受限。每個人還填寫了一份名為多組族裔認同測量 (MEIM) 的問卷。
研究人員發現，與白人相比，兩個少數族裔群體的成員願意忍受疼痛的溫度範圍和時間都較低。對於非裔美國人和西班牙裔，但不是白人，MEIM 判斷參與者的種族認同感越強，他們對任何型別的疼痛的敏感性就越高。“在少數族裔群體中，你的種族認同感越強，你的疼痛敏感性就越高，”菲林吉姆總結道。他認為，與種族認同相關的文化因素，如宗教、教育或社交表達能力，可能會賦予疼痛特定的含義或提出應對策略。這種共同的信仰和實踐不僅可能影響人們對疼痛的外在表達；它們也可能塑造構成疼痛體驗的生物學基礎結構。
一些生理學顯然在非裔美國人和白人之間有所不同。2008 年，菲林吉姆和他的同事測試了 29 名非裔美國人和 28 名白人中由強烈或持久的疼痛感覺引起的自然疼痛抑制。他們透過用止血帶擠壓手臂來誘導缺血性疼痛，從而剝奪手臂肌肉的氧氣；在這一過程中，他們對每個人的腳踝進行了電擊。研究人員發現，缺血性疼痛對白人電擊疼痛評級的降低幅度大於非裔美國人，後者可能具有較弱的抑制通路。“這表明非裔美國人控制疼痛的能力不如白人，”菲林吉姆說。
驚人的突變
當然，同一性別或種族群體中的個體在敏感性方面也存在差異。根據比較同卵雙胞胎（共享約一半基因）與異卵雙胞胎（幾乎擁有相同的 DNA）之間這種特徵的一致性的研究，基因佔差異的 22% 到 60%。
在罕見的情況下，例如先天性痛覺不敏感症患者，單個基因具有巨大的影響。史密斯和其他像他一樣的人的基因中存在一個突變，這個基因編碼一個微小的分子門或通道，它位於感知疼痛的神經末梢上。該通道通常充當神經訊號的放大器，並且似乎是所有型別疼痛感知所必需的。在攜帶突變的患者中，該通道不起作用，從而消除了疼痛感知。“這種驚人的觀察結果至少在極端情況下證實，基因可以對疼痛敏感性產生深遠的影響，”斯坦福大學麻醉師大衛·克拉克說。
同一通道蛋白中的其他突變會使它的門更容易翻開並保持開啟時間過長，從而開啟放大器而不是將其關閉。這種分子失誤導致了史密斯對疼痛的危險漠視的反面：充滿痛苦的生活。患者將輕微的溫暖體驗為灼熱或滾燙的熱量。他們將穿襪子比作將滾燙的熔岩倒在腳上，韋克斯曼說。一位青少年的疼痛非常嚴重，以至於他需要在重症監護病房接受麻醉 [參見大衛·多布斯的“疼痛之門”；大眾科學·心智，2007 年 4/5 月]。
對該通道的更微妙的基因微調可能是普通疼痛敏感性變異的基礎。伍茲有未發表的資料指出，單個鹼基對中相對罕見的變化會使通道更敏感，並使其攜帶者感受到中等程度的額外疼痛，大約是可被可待因抵消的水平。
遺傳的疼痛
其他蛋白質（包括酶）的常見基因變異似乎是忍受疼痛能力或相反能力的基礎。兒茶酚胺-O-甲基轉移酶 (COMT) 酶會分解應激激素腎上腺素和去甲腎上腺素（也稱為腎上腺素和去甲腎上腺素）以及多巴胺，多巴胺是一種參與獎勵和情緒的大腦化學物質。如果這種酶稀缺或不能正常工作，應激激素和多巴胺水平會升高，而這種化學物質的富集顯然會加劇疼痛。纖維肌痛患者和麵部疼痛患者的這些化學物質水平較高。易患疼痛的人，例如女性或慢性疼痛患者，也常常具有相對遲緩的 COMT。
遲緩的 COMT 可能由酶基因中的改變引起，導致其功能減少三到四倍。在 2003 年發表的一項研究中，祖比埃塔和他的同事發現，至少有一個活性較低酶的基因藍圖的人比只有活性 COMT 的人對肌肉注射鹽水的疼痛更敏感，需要更少的鹽水才能達到相同的痛苦程度。
近年來，邁克斯納、遺傳學家盧達·迪亞琴科（同樣在北卡羅來納大學）和他們的同事將同一基因的另外兩個版本以及祖比埃塔研究的版本與不同程度的疼痛敏感性（低、平均和高）以及對慢性疼痛的易感性聯絡起來。（祖比埃塔評估了酶活性較低的“平均”版本。）研究人員分析了 202 名健康女性的基因，她們還接受了 16 種疼痛刺激的敏感性測試，並跟蹤了三年，以確定哪些人患上了 TMJD。與該基因的其他版本相比，賦予低疼痛敏感性的變體產生了大量的 COMT，並將女性患 TMJD 的風險降低了兩倍以上。
迪亞琴科說，這些 COMT 替代品占人類疼痛感知變異性的 11%，是迄今為止人們發現的疼痛敏感性的最大貢獻因素。邁克斯納補充說，COMT 型別比膽固醇水平更能預測患慢性疼痛疾病的風險，膽固醇水平更能預測心血管疾病風險。
事實證明，COMT 與疼痛之間的聯絡涉及稱為 β-腎上腺素受體的中間物，這些受體位於疼痛敏感神經末梢上。腎上腺素會刺激這些受體，其啟用（透過藥物）可能導致痛苦的關節炎樣綜合徵。這些受體基因的變異也可能影響疼痛感知。邁克斯納的團隊已經捕獲了 β-腎上腺素能 2 受體基因的一個版本，該版本對腎上腺素特別敏感，從而使人對疼痛敏感。
疼痛敏感性的多樣性也可能源於 μ 阿片受體的不同形式，這也影響對阿片類藥物的反應。嗎啡等阿片類藥物和身體的內源性止痛藥透過作用於該受體發揮其止痛作用。患者對阿片類止痛藥的反應差異很大。對於某些患者來說，最低有效劑量可能比其他患者高 5 到 10 倍，並且在 25% 的患者中，嗎啡無效或引起無法忍受的副作用。
2009 年，迪亞琴科和她的同事研究了 196 名女性的 μ 阿片受體基因，這些女性還根據她們對一系列疼痛刺激（包括熱、刺痛和擠壓）的敏感性進行了評分。在分析了該基因在 25 個化學單元傾向於在個體之間變化的位點（所謂的單核苷酸多型性 (SNP)）後，研究人員發現了一個與疼痛敏感性相關的位點。這種 SNP 的較罕見版本由 6% 的人群攜帶，似乎使人容易疼痛且對阿片類藥物的反應相對遲鈍；另一方面，其更常見的對應物賦予了高疼痛耐受性和良好的嗎啡反應。
其他基因差異也可能影響一個人對阿片類藥物的反應。某些人體酶會代謝藥物，其作用結果可能是使藥物有效且無毒所必需的。例如，一種稱為 CYP2D6 的肝酶將可待因轉化為嗎啡，嗎啡是緩解疼痛的物質。然而，在 7% 到 10% 的高加索人中，可待因不起作用，因為這些個體的 CYP2D6 酶無法完成轉化。另一方面，1% 到 7% 的白人擁有同一基因的多個複製。這些個體分解可待因的速度非常快，即使是低劑量的藥物也可能具有毒性。根據瑞士日內瓦大學醫院的一份報告，在一位具有這種基因重複的 62 歲男性中，小劑量的可待因幾乎要了他的命。
迄今為止捕獲的基因可能僅代表身體在產生或調節疼痛中的微型陰謀者的極小一部分。“歸根結底，將會有數十到數百個基因與解釋疼痛個體差異有關，”麥吉爾大學的行為遺傳學家傑弗裡·S·莫吉爾預測。
量身定製的治療
仔細評估患者的疼痛敏感性可能對預防和治療疼痛非常有價值。例如，對疼痛敏感的患者在手術後很可能經歷很多不適，因此可能需要高於平均劑量的止痛藥。“即使在接受相同手術的人中，一個人在康復期間需要的止痛藥量也可能很容易相差幾倍，”克拉克說。
瞭解這種差異也可能幫助醫生更好地評估一個人疾病的嚴重程度。例如，低疼痛敏感性可能會掩蓋患者病情的真實嚴重性。相反，對疼痛事件異常強烈的反應可能會誇大其造成的身體損傷程度。
評估健康患者的疼痛耐受度可能有助於醫生識別哪些人最容易患上持續性疼痛綜合徵，從而確定哪些人可能希望放棄擇期手術或在事故或創傷後服用預防性鎮痛藥。基因檢測可能進一步闡明患者的風險。“將幾個基因組合在一起可以為我們提供良好的預測價值，以預測誰可能患上幾種持續性疼痛綜合徵，”邁克斯納說。
對人們進行 μ 阿片受體或代謝酶變異的測試可能進一步揭示誰會對阿片類藥物產生良好反應以及以什麼劑量產生良好反應，以及誰可能從替代療法中受益。對未來幾代鎮痛藥的反應也可能取決於患者的基因構成。“瞭解基因遺傳對患者治療的影響至關重要，”克拉克說。
揭示參與疼痛感知或缺乏疼痛感知的基因也可以為新的治療方法鋪平道路。製藥和生物技術科學家，包括不列顛哥倫比亞省 Xenon Pharmaceuticals 的科學家，正在嘗試發現和構建能夠沉默先天性痛覺不敏感症中失序的鈉通道的分子。“看起來非常有希望，人們將擁有一代針對該分子的新型止痛藥，”伍茲說。
阻斷 β-腎上腺素受體可能有助於治療由低 COMT 活性或高腎上腺素水平或兩者兼而有之引起的疼痛病症。2007 年，邁克斯納的團隊發現，抑制 COMT 功能不良的大鼠的 β-腎上腺素受體可以阻止動物表現出疼痛敏感性升高的跡象。在 2009 年發表的一項研究中，邁克斯納與猶他大學的神經科學家凱瑟琳·C·萊特和同事發現，與安慰劑藥物相比，普萘洛爾（透過阻斷 β-腎上腺素受體來治療高血壓）減輕了 10 名纖維肌痛患者和 10 名 TMJD 患者的疼痛。
即使沒有基因檢測，醫生有一天也可能根據一個人的性別、種族和個人心理學來制定他們的預後和治療方案。一些基因差異似乎在某些性別或種族中更常見，這與疼痛敏感性的群體差異相符。例如，菲林吉姆和他的同事未發表的工作表明，與白人相比，與更強的自然疼痛控制相關的 μ 阿片受體形式在非裔美國人中遠不常見。
疼痛特殊性的科學也有助於我們所有人更好地理解周圍人的疼痛。我們不能假設另一個人的疼痛無關緊要，即使傷勢看起來不令人印象深刻或對我們來說不會感到疼痛。事實上，鑑於疼痛源於感覺本身特有的生物學怪癖，以及文化、社會和心理影響，感知到的疼痛幾乎可以定義為誇大或最小化了造成的損害。
當然，極端的疼痛漠視案例突出了我們疼痛的生存價值。儘管疼痛令人不快，並且對更有效的鎮痛藥的商業追求永無止境，但人類無法像努力消除癌症或心臟病那樣消除疼痛。“我們可能會開玩笑說我們希望自己感覺不到疼痛，但這將是可怕的——並且對於那些無法體驗疼痛的人來說是可怕的，”克拉克說。除了身體上的傷害外，像史密斯這樣的人還必須忍受因無法體驗幾乎普遍的感覺而造成的些許情感孤立。他們對這種空虛保持沉默。當他們跌倒時，他們會假裝疼痛，因為他們想成為正常人。
注意：本文最初印刷時的標題是“我感覺不到你的痛苦”。