自從被命名以來的140年裡，被稱為灼痛肢端紅斑症的疾病幾乎完全不為人知。即使在今天，北美洲可能只有200到500人患有此病，全球也只有幾千人。直到大約三年前，關於這種疾病的幾乎所有醫學知識都包含在其名稱中，紅斑性肢痛症，翻譯過來就是“疼痛的紅色肢體末端”。很少有醫生知道它，只有少數醫生見過它，沒有人知道它的病因或如何治療。在任何特定時間，患有此病的幾千人都在遭受它的折磨——腳和下肢，有時是手部的灼熱——卻不明白為什麼。大多數人認為他們完全是孤身一人。
42歲的帕姆·科斯塔就這樣度過了她的第一個十年。她可能是美國30或40人之一，也可能是全球已知患有遺傳性疾病的200到500人之一。
科斯塔說：“在嬰兒床裡，我會把自己拉起來，把手掛在床邊，然後尖叫。我聽說我的第一個詞是手，因為它們很燙。”
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“後來，當我上學的時候——我在南加州長大，那裡很熱——我的腳一直髮燙。我經常不得不把它們伸進馬桶裡。我不明白其他人怎麼能穿鞋襪。還有體育課——體育課簡直是折磨。我記得有一次我們必須跑道。我盡我所能地跑，直到灼熱感向上蔓延到我的腿上，然後我就倒下了。他們把我送到辦公室，說我想逃避體育課。
“沒有人知道那是什麼。我甚至不知道它有一個名字。”
1976年，當科斯塔10歲時，她的家人收到了一封來自阿拉巴馬大學研究團隊的信。當時科斯塔缺席了五年級的大部分課程。走到學校和在學校周圍走動會使她的腿發炎，而且她的手疼得拿不住筆。
研究人員的信件闡明瞭這種情況。該大學正在整理阿拉巴馬州一個家庭的譜系，該家庭中有幾名成員患有所謂的紅斑性肢痛症或EM，這是一種知之甚少的疾病，在這個家庭中似乎是遺傳性的。家譜似乎包括了科斯塔和她的母親。她們是否都經歷過腳或手部的灼熱感？
科斯塔說，那封信“太重要了。這不像它消除了問題。但我可以開始把它當作我之外的東西來處理。在一位傑出的六年級老師莎莉·傑克遜（科斯塔說，“第一個注意到天氣涼爽時我能做‘A’級作業”）的幫助下，科斯塔開始面對和管理她的病情，而不是屈服於它。她帶冰袋去學校，獲准在體育課時間閱讀，學會了認識到她能做什麼和不能做什麼，並且瞭解到她可以全部得A，而不是大部分得D。她上了大學，然後上了研究生院，獲得了心理學博士學位。她結了婚，開了診所，開始教書，並在五年前收養了一個女兒——科斯塔說，這一切都“歸功於莎莉·傑克遜和30年前的那封信”。透過命名和理性化她的病情，這封信使它變得有限。而有限的東西，無論多麼龐大和醜陋，都可以被接近。”
科斯塔從未期望過另一種具有那種力量的洞察力。然而28年後，在2004年9月，又來了一個——這次是透過來自紅斑性肢痛症協會（她加入的一個研究和支援團體）的一封電子郵件。耶魯大學醫學院的一個疼痛研究團隊，在北京一個團隊發現遺傳性紅斑性肢痛症的遺傳突變的基礎上，不僅證實了這種遺傳基礎，而且還發現了似乎是EM的主要生理機制。腿和手臂中疼痛感應神經元中的一個有缺陷的鈉通道——本質上是一扇疼痛訊號被髮送到大腦的門——開啟得太快，關閉得太慢。當這扇門開啟時，疼痛像火焰一樣湧入。但研究表明，這是一扇可能在某一天被關閉的門。
一種無根的疼痛
斯蒂芬·韋克斯曼是耶魯大學神經病學系主任，也是發表鈉通道論文的實驗室負責人，他是一個喜歡一點歷史的人。當北京的論文引起他對紅斑性肢痛症的關注時（儘管韋克斯曼會診各種各樣的病人，但他從未見過EM患者），他很快抓住機會挖掘了第一個命名這種疾病的人西拉斯·威爾·米切爾的檔案。事實證明這是一次富有啟發性的挖掘。
米切爾是一位富有的費城醫生的兒子，他的醫療生涯開始時“幾乎缺乏所有構成醫學成功的品質”，他自己的父親這樣說。但最終他成為本世紀最傑出的神經學家之一。這種轉變主要歸因於內戰，在內戰期間，米切爾在費城指導一家擁有400張床位的軍事醫院，專門治療神經損傷和疾病。在他那裡看到的數百個神經系統問題中，有三個是他首先描述和定義的。其中一個是紅斑性肢痛症。另外兩個是幻肢痛，即保留截肢肢體的感覺，以及灼痛，一種在傷口修復後並在傷口似乎已經癒合後在傷口部位附近出現的灼痛。
幻肢痛和灼痛完全由創傷引起；紅斑性肢痛症則不然。然而，韋克斯曼在閱讀米切爾的病人記錄和信件時，可以看出為什麼米切爾會將紅斑性肢痛症單獨列為一種獨立但相關的實體。這三種疾病都來自神秘的機制（幻肢痛在今天仍然知之甚少）。它們都屬於周圍神經病變這一廣泛的疾病類別，其中麻木、功能不良或疼痛，通常發生在肢體（因此在“周圍”）中，並非由活動性損傷引起，而是由從組織到大腦的感覺神經纖維的功能障礙引起。周圍神經病變可能導致從腳趾麻木到腕管綜合徵到癱瘓的任何情況。
它經常引起疼痛。疼痛呈現出令人眼花繚亂的各種表現形式——射擊樣、灼燒樣、刺痛樣、電擊樣——並且通常影響腳或手。一些患者，如米切爾計程車兵，在經歷損傷或手術後會發展出神經病變。更多的人患有“繼發性”神經病變，這些神經病變伴隨炎症或免疫系統疾病或疾病，如高血壓、艾滋病、癌症、糖尿病或多發性硬化症。據估計，僅在美國就有5000萬人患有某種形式的神經病變。其中約有1000萬到2000萬人遭受疼痛。
“幾乎所有慢性疼痛都是神經性疼痛，”韋克斯曼說。“我父親患有嚴重的糖尿病神經性疼痛。到最後只有鴉片類藥物才能幫助他。太可怕了。”
多年來，韋克斯曼和其他研究人員一直試圖瞭解這些疼痛，希望治癒它們並揭示其基本機制：如果疼痛是一種接收到的訊號，那麼就研究錯誤的訊號。還有什麼比來自神經病變的誇大訊號更值得研究的呢？早在20世紀50年代的研究就表明，在創傷中受損的運動神經元通常會在之後幾周發出誇大的訊號。到20世紀80年代，感覺神經元中也證實了類似的功能障礙，這種持續的過度興奮性，彷彿一個繼電器開關被意外地打開了，成為了慢性疼痛研究的焦點。
但一個疼痛迴路包含許多開關。哪個開關是開啟的？鈉通道很早就被列入候選名單。英國生理學家艾倫·L·霍奇金和安德魯·F·赫胥黎在1952年透過記錄來自大西洋魷魚巨軸突的電流，確立了鈉通道的存在和傳輸作用。隨後的研究證實，鈉通道（以及鈣、鉀和其他離子通道）在多種細胞型別中傳輸訊號，包括肌肉、運動神經元和心肌組織。但鈉通道在神經系統中發揮著尤為重要的作用。透過釋放帶正電的鈉離子穿過軸突纖維壁，它們產生電脈衝——動作電位——從而啟動神經元傳送訊號的電化學過程。
到1990年，韋克斯曼和許多其他研究人員已經產生了一堆研究，表明與鈉通道相關的問題，即“通道病”，可能構成神經性疼痛的基礎。但正如韋克斯曼在1999年的一篇文獻綜述中感嘆的那樣，這些研究“沒有考察關鍵問題：哪種（哪些）型別的鈉通道產生……與疼痛相關的放電？”總共有九種鈉通道。哪種出了問題？
就在韋克斯曼提出這個問題時，他的團隊正在獲得新的基因操作和觀察工具，這將有助於他們回答這個問題。現在他們可以檢查過度興奮的軸突的各種鈉通道，看看哪些通道的基因行為異常——例如，在應該休眠時構建蛋白質（從而引發活動），或者在應該繁忙時處於休眠狀態。經過多年的工作，他們和其他人縮小了範圍。對於韋克斯曼和他的實驗室夥伴（以及其他地方的一些研究人員）來說，結果越來越指向九個通道中的第七個，Nav1.7。他們稱之為One Seven。
他們擅長製造過度興奮的One Seven。但他們找不到一種方法來阻止完整疼痛系統內One Seven的活動，這意味著他們無法透過缺失來證實其作用。（證實燈開關作用的最簡單方法是撥動它並關掉燈。）證實其作用的另一種方法是識別其異常行為背後的特定基因。不幸的是，受損的神經元會透過開啟數百個基因開關來做出反應，啟動它們來構建傳送訊號和修復事物的蛋白質。他們面臨著大海撈針的局面。
韋克斯曼說：“我們需要的是鈉通道內的基因變化——大概是One Seven——我們知道它是孤立的。簡而言之，我們需要一個突變。
“我實際上對團隊說，‘你們知道，有時罕見的遺傳疾病會產生這種效果。’但是……好吧，它們很罕見。大多數神經科醫生一生都在從事神經病變問題，但從未見過遺傳性的。我們誰也沒見過。這個州的任何人都沒有見過。但這就是我們需要的。我們需要一個家庭。”
被疼痛困擾
一天晚上與帕姆·科斯塔交談時，我問她的病情是否正在惡化，因為EM通常會惡化。她說確實如此。在過去的五年左右，她大約將止痛藥的劑量增加了一倍，現在每天服用大約8到10片阿司匹林，另外6到8片萘普生（一種止痛藥和消炎藥）和90毫克的緩釋嗎啡，而且她有時仍然會在劇烈的疼痛中醒來，以至於她的丈夫不得不給她注射嗎啡。而且糟糕的時段似乎變得更長了。她最近經歷了一次持續了17天的。“我有一個朋友看到了其中一個較短時段的一部分，”她說。“她問我怎麼熬過17天的。我能熬過去是因為我總是告訴自己它會結束。而且它總是會結束。”
“我應該明確表示，我認為自己非常幸運。我擁有兩條胳膊和兩條腿，而且它們都能用。這種[病情]從未阻止我追求我的目標。我有一個幸福的家庭。我曾與許多遭受更多痛苦的人一起工作過。”
這時她停頓了一下。在3000英里外的電話裡，我可以感覺到她正在考慮是否要繼續說下去。
“我有一個年輕的表弟，”她說。“當雅各布[化名]兩歲時，他非常痛苦，他們開始給他服用嗎啡。起初他們認為他患有自閉症，因為他似乎學不會任何東西，也無法與任何人交流。但一位檢查過他的風溼病學家說，他非常痛苦，根本無法接受任何東西。一年前我見過雅各布，當時他三歲。他不會走路。
“雅各布的母親失蹤了，可能是一個鴉片類藥物成癮者。太痛苦了。他的祖母因疼痛而自殺。雅各布由他的曾祖母撫養長大，她已經80多歲了。”
隱藏在顯眼之處
這個故事的眾多奇怪之處之一是，儘管斯蒂芬·韋克斯曼知道紅斑性肢痛症，甚至知道它有一種遺傳形式，但他並不知道阿拉巴馬大學的研究，因此對帕姆·科斯塔的家庭一無所知。他的實驗室裡的任何人，以及他詢問過家族性神經病變的許多同事也都不知道。這可能看起來有點奇怪——而且確實如此。這反映了紅斑性肢痛症在2004年之前一直保持的怪異的默默無聞。儘管25年來人們越來越認識到大多數慢性疼痛是由神經病變引起的，但這種極其神秘的神經病變從未與疼痛研究界相遇。
“這些人被送到其他任何地方，”韋克斯曼說。“他們被轉診到皮膚科醫生、血管專家、血液科醫生、心臟病專家、風溼病專家——除了神經科醫生以外的所有人。”
這種脫節在2004年3月結束，當時韋克斯曼在《醫學遺傳學雜誌》上看到一篇題為“SCN9A基因突變，編碼鈉通道α亞單位，見於原發性紅斑性肢痛症患者”的論文。作者是北京的一個皮膚科醫生和遺傳學家團隊，他們分析了兩個患有遺傳性EM的親屬的基因譜，並找出了缺陷基因。
這是一項出色的工作。但韋克斯曼指出，由於中國作者是皮膚科醫生和遺傳學家，“他們不知道一件重要的事情”——具體來說，他們發現的突變所編碼的鈉通道幾乎只在周圍疼痛感應神經元中運作。不瞭解這一點的皮膚科醫生自然會試圖在皮膚中找到正在發揮作用的通道。但他們找不到。這是一個神經元特異性通道。
有問題的通道是Nav1.7。韋克斯曼的實驗室當然知道在哪裡尋找它。
“在神經科學中，”韋克斯曼解釋說，“如果你發現離子通道中的突變，將其克隆到一些新鮮細胞中，看看突變有什麼影響，這是一種標準做法。通常，克隆像那樣的通道需要一年的艱苦工作。但碰巧的是，我們已經把構建體放在架子上了。我們花了兩個月時間。”
“正如我們預期的那樣。突變降低了One Seven的啟用閾值。它們創造了過度活躍的通道，可以放大和維持。當它們應該安靜時，它們會說話。當它們應該低語時，它們會尖叫。
自從韋克斯曼的實驗室在2004年9月發表結果以來，他和其他人已經證實並詳細闡述了SCN9A的某些突變（他們迄今已鑑定出7種）會在Nav1.7處產生功能障礙，從而導致紅斑性肢痛症。2006年12月，劍橋大學的一個團隊報告了一種SCN9A突變，該突變導致完全缺乏疼痛感。他們在巴基斯坦一位10歲街頭藝人的家庭中發現了這種突變，這位藝人透過在熱煤上行走和用刀刺穿自己的手臂來讓觀眾驚歎。他後來從屋頂上摔下來身亡。
韋克斯曼現在認識許多EM患者，包括科斯塔，她提供了一個血液樣本，其中包含SCN9A的突變，用於他的其中一項研究。更多家庭浮出水面。他每月都會收到幾封來自他不認識的患者的電子郵件。大多數都令人心碎。“當我們實驗不順利時，這讓我們堅持下去，”韋克斯曼說。
“很多人問，”韋克斯曼在我們的訪問即將結束時告訴我，“‘你們什麼時候可能有治癒方法？’我不是說他們不耐煩。他們不是。他們非常慷慨大度。但每個人都需要明白，我們實際上仍然在這裡辨別基本生物學。而這些事情需要很長時間。如果默克或雅培今天在其貨架上發現一種可以在實驗室分析中使One Seven平靜下來的藥物，仍然可能需要10年。而且這是非常具有挑戰性的生物學。”
韋克斯曼的遺傳學專家蘇萊曼·迪布-哈吉指出，從好的方面來說，Nav1.7是一個相當不錯的藥物靶點。它似乎除了傳送疼痛外幾乎沒有其他作用，因此抑制它可能只會引起少量副作用。而且迪布-哈吉說，它“表達得非常漂亮”，通常以明確的方式響應實驗操作。
迪布-哈吉觀察到：“與此同時，我喜歡認為患者發現更多地瞭解他們所患的疾病是有幫助的。我的意思是，有時疼痛是在你的頭腦中。但在這裡不是。它在你的鈉通道中。”
當我告訴帕姆·科斯塔這件事時，她笑了。“是真的！”她說。“我一直覺得想到某種特定的生理過程導致了這種情況是有幫助的。現在我有了這個過程。我可以想象那些鈉通道過度活躍，所有那些離子都在流動，我非常努力地思考如何減緩它們的速度。”