事情很少像看起來那麼簡單，而看似複雜的事物可能只不過是深不可測的海洋表面上的漣漪。兩位科學家道格拉斯·哈納漢和羅伯特·A·溫伯格在2000年發表的一篇名為《癌症的標誌》的綜合性論文中，簡潔地描述了惡性腫瘤的機制——單個細胞獲得一個又一個突變，直到它螺旋式地陷入癌症的兔子洞。
關於癌症的發生是由於正常細胞突變累積的觀點可以追溯到幾十年前。但正是哈納漢和溫伯格將越來越多的實驗室結果和理論見解歸納為癌症細胞在發展成所謂的腫瘤生物時必須獲得的六個特徵。它必須獲得刺激自身生長的能力，並忽略告誡其減速的訊號（這就是癌基因和抑癌基因發揮作用的地方）。它必須學會規避即使是輕微受損的細胞也會自我毀滅的故障安全機制，並擊敗內部計數器——染色體末端的端粒——端粒通常限制細胞分裂的次數。它必須學會啟動血管生成——自身血管的萌芽——並最終侵蝕周圍組織併發生轉移。
在發表十多年後，《標誌》仍然是著名期刊《細胞》歷史上被引用次數最多的論文，這幾乎等同於說它可能是癌症生物學領域最有影響力的論文。在被稱為單克隆理論（一個分裂的細胞及其分支後代樹被稱為克隆）中，《標誌》中闡述的圖景仍然是主要的正規化，就像宇宙學中的大爆炸理論一樣。創造始於一個奇點——一個原始的質能點——並膨脹形成宇宙。癌症始於一個叛變的細胞——溫伯格普及了這個術語——擴張形成腫瘤。有了這個粗略的路線圖，兩位科學家期待著癌症理解的復興
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憑藉機制的整體清晰度，癌症的預後和治療將成為一門理性的科學，目前的從業者將無法辨認……我們設想針對癌症的每種標誌性能力的抗癌藥物……我們設想有一天，癌症生物學和治療——目前是細胞生物學、遺傳學、組織病理學、生物化學、免疫學和藥理學的拼湊而成——將成為一門具有概念結構和邏輯連貫性的科學，其水平可與化學或物理學相媲美。
癌症物理學！這仍然可能發生。但在論文發表了不謙虛的預測後的十年多時間裡，科學家們繼續揭示全新的複雜層面。
超越突變
在被稱為細胞的生物微晶片內部，存在元件內部的元件和如此密集和流動的佈線，以至於有時似乎不可能將這些線索分開。從更高的層面來看，如果不考慮癌細胞在其他細胞的複雜通訊網路中的位置，就無法完全理解癌細胞內部發生的事情。在《標誌》論文發表時，科學家們已經發現腫瘤不是惡性細胞的同質團塊——它們還包含健康的細胞，這些細胞有助於產生腫瘤擴張和攻擊組織以及插入血液供應所需的蛋白質。這種異常的生態系統被稱為癌症微環境，整個會議和期刊都致力於理解它。
更復雜的是，人們逐漸意識到，可能導致癌症的基因變化不一定非得透過突變——細胞DNA中核苷酸字母的缺失、新增或重排來發生。資訊可以透過更微妙的方式改變。
分子標籤可以以某種方式與基因結合，使其失效——無法表達其遺傳資訊。（標籤是甲基，因此這個過程稱為甲基化。）基因也可以透過扭曲基因組的形狀來增強或抑制。在標誌性的影像中，DNA的交織線圈像水母一樣優雅地漂浮在孤獨的隔離中。但在細胞的混亂中，兩個螺旋鏈纏繞在稱為組蛋白的蛋白質簇周圍。甲基和其他分子可以與螺旋本身或其蛋白質核心結合，並導致整個元件彎曲。當這種情況發生時，一些基因暴露出來，而另一些基因則被遮蔽。
這種改變細胞功能但使其DNA保持完好無損的改變被稱為表觀遺傳學。Epi，來自古希臘語，可以表示“之上”、“上方”或“在……之上”。正如細胞具有基因組一樣，它也具有表觀基因組——覆蓋在DNA硬體之上的軟體層。與基因組本身一樣，表觀基因組也被儲存並傳遞給子細胞。
所有這些研究表明，癌症可能不僅僅是基因斷裂的問題。細胞中的干擾——致癌物、飲食甚至壓力——可能會重新排列表觀遺傳標籤，而不會直接突變任何DNA。假設甲基通常會阻止癌基因（一種刺激細胞分裂的基因）的表達。移除標籤，細胞可能會開始瘋狂分裂。另一方面，產生過多的標籤可能會使通常會抑制有絲分裂的抑癌基因失活。細胞獲得自由增殖，將更容易受到更多複製錯誤的影響。因此，表觀遺傳變化會導致遺傳變化——而這些遺傳變化可能會影響甲基化，從而引發更多的表觀遺傳變化……如此迴圈往復。
在實驗室外，對這種情景的熱情既來自希望，也來自恐懼。表觀遺傳學可能為某種物質充當致癌物提供一種途徑，即使它已被證明無法破壞DNA。但與遺傳損傷不同，這些變化可能是可逆的。表觀遺傳學發揮多大的作用仍然不確定。像細胞中發生的一切一樣，甲基化和組蛋白的修飾都受到基因的控制——並且這些基因已被發現也在不同的癌症中發生突變。也許最終一切都歸結為突變。
另一方面，一些科學家提出，癌症實際上始於表觀遺傳紊亂，為更劇烈的轉變奠定了基礎。
更令人不安的是一個有爭議的觀點，稱為癌症幹細胞理論[參見邁克爾·F·克拉克和邁克爾·W·貝克爾的《幹細胞：癌症的真正罪魁禍首？》；《大眾科學》，2006年7月]。在發育中的胚胎中，幹細胞是那些具有無限自我更新能力的細胞——不斷分裂和分裂，同時保持未分化狀態。當需要某種型別的組織時，特定模式的基因會被啟用，幹細胞會產生具有固定身份的特化細胞。一旦胚胎成長為生物，成體幹細胞就會發揮類似的作用，隨時準備分化並取代已損壞或已到達生命盡頭的細胞。由於健康組織來自一小部分這些強大的祖先，為什麼腫瘤的情況不能相同呢？
這將是對傳統觀點的意外扭曲，在傳統觀點中，任何獲得正確突變組合的癌細胞都能夠產生新的腫瘤。想象一下，如果癌症的生長和擴散是由一小部分特殊細胞驅動的，這些細胞不知何故被賦予了一種稱為“乾性”的內在品質。只有癌症幹細胞才具有無限複製、轉移和播種另一種惡性腫瘤的能力。這可能會讓腫瘤學家的事情變得容易得多。也許化療失敗是因為它們放過了癌症幹細胞。移除這些關鍵細胞，惡性腫瘤就會崩潰。
當我努力將這一切融入大局時，我欣慰地發現研究人員似乎和我一樣感到困惑。無論最終結果如何，將癌症視為達爾文主義過程——像生命本身一樣透過隨機變異和選擇產生——的潛在觀點仍然不會動搖。但作為局外人，試圖理解癌症的本質，我感到因可能出現更多曲折而感到沮喪。
最終，所有生物學都歸結為基因與基因之間的對話——在細胞內或細胞之間——在持續的分子喋喋不休中。然而，我沒有考慮到，人體組織中的基因也可以與居住在我們體內的微生物中的基因交換資訊。癌症是一種資訊疾病，是細胞訊號傳遞的混亂。現在還有另一個領域需要探索。
渾水摸魚
對正常細胞生物學理解的改變又揭示了另一個複雜性。基因雖然具有創造和控制生命的力量，但它們是由僅僅四種核酸字母的組合製成的：G、C、A 和 T。每種都有獨特的輪廓，這些凹凸不平的圖案從 DNA 複製到稱為信使 RNA 的分子，然後運送到核糖體，核糖體是利用這些資訊製造蛋白質的細胞結構。這些蛋白質包括幫助遺傳機制執行的酶。該理論最令人滿意的簡化是弗朗西斯·克里克所稱的“中心法則”：DNA 到 RNA 到蛋白質。
複雜性很快隨之而來。並非 DNA 的每一段都是蛋白質程式碼的一部分。一些序列用於製造信使 RNA 和轉移 RNA。另一些則充當控制旋鈕，調高和調低基因的音量，以調節其蛋白質的產生。有了所有這些錯綜複雜、相互鎖定的機制，你幾乎可以幻想整個東西都是工程師的產物。但大自然要混亂得多。例如，基因不是連續的。它們被廢話片段打斷。當遺傳資訊被重新印記到信使 RNA 中時，這些瑕疵——所謂的內含子——必須被編輯掉。它們是進化和熵的意外。事實上，只有一小部分基因似乎有用途。其餘的被稱為垃圾 DNA——數百萬年來變得殘廢和被丟棄的基因的大雜燴。由於沒有令人信服的理由擺脫碎片，它被一代又一代地攜帶下去，搭便車。
基因組的如此大部分保持沉默和惰性似乎難以置信。在其不斷的修補中，進化肯定會為一些被丟棄的部分找到新的用途。在 20 世紀 90 年代初期，科學家們開始注意到垃圾 DNA 產生的一種新型 RNA。當它們附著在信使 RNA 上時，這些分子會阻止它傳遞資訊。由於它們體積小，因此被命名為 microRNA。它們有不同的種類，並且隨著它們數量的增加或減少，它們調節著各種蛋白質的產生。像細胞中的幾乎所有其他東西一樣，它們註定要在癌症中發揮作用。假設存在一種 microRNA，其作用是阻止促生長癌基因的表達。如果細胞產生的這種調節劑太少，那將鼓勵增殖。另一種 microRNA 過量可能會導致抑癌基因的抑制。事實上，僅一個這樣的分子就可能調節幾種不同的基因，從而導致錯綜複雜的影響。垃圾 DNA 的突變一直被認為是無害的。但如果它們擾亂了 microRNA 的平衡，它們可能會將細胞推向惡性腫瘤。
不是垃圾的垃圾。基因——其中 99%——存在於我們的微生物中，而不是我們自己的細胞中。背景似乎正在與前景交換位置，我回想起了宇宙學中發生的事情，當時宇宙的大部分被證明是由暗物質和暗能量構成的。然而，儘管有了所有新的詳細闡述，大爆炸理論本身仍然屹立不倒。它不像以前那麼幹淨和簡單，但它提供了圖景的概括，一個框架，其中一切，包括異常現象，都有意義。
哈納漢和溫伯格的癌症六大標誌似乎也正在發生同樣的事情。2011 年 3 月，兩位科學家撰寫了《癌症的標誌：下一代》。回顧他們論文發表以來的十年，他們得出的結論是，該正規化比以往任何時候都更加強大。當然，存在複雜性。幹細胞和表觀遺傳學可能會發揮更大的作用。最終，可能不止六個標誌。希望這個數字將是有限且合理的小。