在對癌症宣戰 30 多年後，可以宣告取得了一些重要的勝利，例如某些兒童癌症的 85% 生存率，這些癌症的診斷曾經意味著死刑。 在其他惡性腫瘤中，新藥至少能夠控制住病情，使其成為患者可以與之共存的疾病。 例如，2001 年，格列衛被批准用於治療慢性粒細胞白血病 (CML)。 該藥物已取得巨大的臨床成功，許多患者在接受格列衛治療後現已緩解。 但有證據強烈表明，這些患者並未真正治癒，因為導致疾病持續存在的惡性細胞庫尚未被根除。
幹細胞自我更新的能力使其不受規則的約束。
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長期以來的傳統觀點認為，體內殘留的任何腫瘤細胞都可能重新點燃疾病。 因此，目前的治療方法側重於殺死儘可能多的癌細胞。 然而，這種方法的成功與否仍然非常不穩定，對於晚期最常見的實體瘤惡性腫瘤患者來說，預後仍然很差。
此外，在 CML 和其他一些癌症中，現在已經清楚的是，只有極少數的腫瘤細胞具有產生新的癌組織的能力，並且靶向這些特定細胞進行破壞可能是消除疾病的更有效方法。 因為它們是驅動新癌細胞生長的引擎，並且很可能也是惡性腫瘤本身的起源，所以這些細胞被稱為癌症幹細胞。 但人們也確實相信，它們曾經是正常的幹細胞或其未成熟的後代，經歷了惡性轉化。
這種“少量惡性幹細胞會導致癌症”的觀點絕非新鮮事物。 幹細胞研究被認為始於 20 世紀 50 年代和 60 年代對實體瘤和血液惡性腫瘤的研究。 對正常過程脫軌時發生的情況的觀察揭示了健康組織發生和發育的許多基本原理。
今天，幹細胞的研究正在為癌症研究提供啟示。 在過去的 50 年中，科學家們已經詳細瞭解了調節正常幹細胞行為及其產生的細胞後代的機制。 這些新的見解反過來又導致了腫瘤內癌細胞中類似層級的發現，為流氓幹細胞樣細胞是許多癌症根源的理論提供了強有力的支援。 因此，為了成功地靶向這些癌幹細胞進行根除，需要更好地瞭解良好的幹細胞最初是如何變壞的。
有序行為
人體是一個高度區隔化的系統，由離散的器官和組織組成，每個器官和組織都執行對維持生命至關重要的功能。 然而，構成這些組織的單個細胞通常壽命很短。 今天覆蓋您身體的皮膚實際上與您一個月前的皮膚不同，因為其表面細胞都已經脫落並被替換。 腸道內壁每隔幾周就會更新一次，而有助於血液凝結的血小板的壽命約為 10 天。
在這些組織中維持工作細胞恆定數量的機制在全身範圍內是一致的，事實上，在所有複雜物種中都高度保守。 它以少量長壽命幹細胞庫為中心，這些幹細胞庫充當補充功能細胞供應的工廠。 這種製造過程遵循嚴格監管和有組織的步驟，其中每一代幹細胞的後代都變得越來越專業化。
造血細胞家族最好地例證了該系統。 血液和淋巴中發現的所有功能細胞都來自一個共同的親本，即造血幹細胞 (HSC)，它位於骨髓中。 HSC 庫在成人骨髓細胞中佔比不到 0.01%，但這些罕見細胞中的每一個都會產生更大的、中間分化的祖細胞群。 這些細胞反過來又通過幾個階段進一步分裂和分化為成熟細胞，負責特定任務，範圍從抵抗感染到向組織輸送氧氣。 當細胞達到最終功能階段時，它已經失去了所有增殖或改變其命運的能力，並且據說已終末分化。[中斷]
與此同時，幹細胞本身仍然未分化，它們透過獨特的自我更新能力來維持這種狀態：為了開始產生新組織，幹細胞分裂成兩個，但只有其中一個產生的子細胞可能會沿著增加特異性的路徑前進。 另一個子細胞可能會保留幹細胞的身份。 因此，整個幹細胞庫中的數量可以保持恆定，而中間祖細胞的增殖使得特定造血細胞型別的數量能夠根據不斷變化的需求快速擴充套件。
幹細胞透過自我更新來重新創造自身的能力是它們最重要的定義屬性。 它賦予它們無限的壽命和未來增殖的潛力。 相比之下，祖細胞在增殖過程中具有一定的自我更新能力，但它們受到內部計數機制的限制，只能進行有限次數的細胞分裂。 隨著分化程度的增加，祖細胞後代繁殖能力穩步下降。
當移植造血幹細胞或其後代時，可以觀察到這些區別的實際意義。 在小鼠的骨髓經過輻照以破壞天然造血系統後，輸送到骨髓環境中的祖細胞可以增殖並暫時恢復造血功能，但在四到八週後，這些細胞將死亡。 另一方面，單個移植的造血幹細胞可以恢復動物一生中的整個血液系統。
造血系統的組織結構已經得到了 30 多年的充分理解，但最近在其他人體組織中也發現了類似的細胞層級結構，包括大腦、乳腺、前列腺、大小腸和皮膚。 受監管的幹細胞行為的原則也在這些組織中共享，包括控制幹細胞數量和指導有關單個細胞命運決定的特定機制。 例如，一些基因以及由其活動觸發的事件級聯（稱為遺傳途徑）在決定幹細胞的命運和功能方面發揮著關鍵作用。 其中包括以Bmi-1、Notch、Sonic hedgehog 和 Wnt 基因為主導的訊號通路。 然而，這些基因中的大多數最初不是由研究幹細胞的科學家發現的，而是由癌症研究人員發現的，因為它們的通路也參與了惡性腫瘤的發生。
已經注意到幹細胞和癌細胞之間存在許多這樣的相似之處。 惡性腫瘤的經典定義本身包括癌細胞明顯的無限期存活和繁殖能力，它們侵入鄰近組織並遷移（轉移）到體內遠處部位的能力。 實際上，通常嚴格控制細胞增殖和身份的約束似乎已從癌細胞中解除。
正常幹細胞的自我更新能力已經使其免受限制大多數細胞壽命和增殖的規則的約束。 幹細胞分化成多種細胞型別的能力使它們能夠形成器官或組織系統的所有不同元素。 腫瘤的一個標誌也是它們包含的細胞型別的異質性，就好像腫瘤是整個器官的非常無序的版本。 造血幹細胞已被證明可以響應損傷訊號而遷移到身體的遠處部位，癌細胞也是如此。
在健康的幹細胞中，嚴格的遺傳調控使其無限生長和多樣化的潛力受到控制。 移除這些控制機制，結果將是聽起來非常像惡性腫瘤的東西。 這些共同點，以及越來越多的實驗證據，表明幹細胞調控的失敗是許多癌症如何開始、如何永存以及可能如何擴散的原因。[中斷]
阿喀琉斯之踵
某些組織（尤其是細胞週轉率高的組織，如腸道和皮膚）中幹細胞的存在似乎是替換受損或衰老細胞的過於複雜且效率低下的系統。 如果每個細胞都可以根據需要簡單地增殖，以供應替換其受傷鄰居的細胞，那麼對於生物體來說，這難道不是更有意義嗎？ 從表面上看，也許是這樣——但這會使體內每個細胞都成為潛在的癌細胞。
惡性腫瘤被認為是在細胞內關鍵基因中“致癌”變化積累導致該細胞異常生長和轉化時產生的。 基因突變通常透過直接損害發生，例如細胞暴露於輻射或化學物質，或者僅僅是在細胞分裂前不正確複製基因時的隨機錯誤。 由於稀有的幹細胞是大多數癌症發生的器官中唯一壽命長的細胞，因此它們代表了累積性遺傳損傷的潛力庫要小得多，這種損傷最終可能導致癌症。 不幸的是，由於幹細胞的壽命如此之長，它們也成為此類損傷最有可能的儲存庫。
事實上，幹細胞的長壽可以解釋為什麼許多癌症在組織受到輻射後幾十年才發生——最初的損傷可能只是將健康細胞轉化為惡性細胞所需的一系列突變中的第一個。 除了積累和儲存這些致癌疤痕外，幹細胞巨大的增殖能力使其成為惡性腫瘤的理想目標。 因為自然界對自我更新的調控非常嚴格，所以與缺乏這種能力的細胞相比，已經具有這種能力的細胞群體將需要更少的額外突變才能發生惡性轉化。
幾種可能的惡性腫瘤途徑變得明顯。
考慮到這些因素，幾種可能的惡性腫瘤途徑變得明顯。 在一種模型中，突變發生在幹細胞本身中，並且它們由此產生的對自我更新決策失去控制，從而產生易患惡性腫瘤的幹細胞庫。 隨後引發惡性細胞增殖成腫瘤的其他致癌事件可能發生在幹細胞或其後代（即已定向的祖細胞群）中。 第二種模型認為，致癌突變最初發生在幹細胞中，但轉化為癌症的最後步驟僅發生在已定向的祖細胞中。 這種情況需要某種方式重新啟用祖細胞失去的自我更新能力。
目前的證據支援不同癌症中的兩種模型。 並且至少存在一個例子，即這兩個過程在同一疾病的不同階段都發揮作用。 慢性粒細胞白血病是一種白細胞癌，由兩個基因的不適當融合引起。 插入由此產生的融合基因會將正常的造血幹細胞轉化為白血病幹細胞。 未經治療的 CML 不可避免地會發展為一種稱為 CML 急性危象的急性形式。 卡特里奧娜·傑米森和歐文·韋斯曼（當時都在斯坦福大學醫學院）證明，在發展為 CML 急性危象的患者中，導致這種更具毒性的疾病版本的特定額外遺傳事件賦予了某些祖細胞自我更新的能力。
穩步追求
在過去的十年中，有證據表明幹細胞可能變成惡性腫瘤，並且只有某些癌細胞與幹細胞共享多種特徵，這加強了腫瘤生長背後的驅動力可能是幹細胞樣癌細胞亞群的觀點。 該理論歷史悠久，但過去缺乏證明它的技術。
到 20 世紀 60 年代，一些科學家已經開始注意到同一腫瘤內的細胞群在產生新的腫瘤組織的能力方面存在差異。 1971 年，C. H. Park 及其在多倫多大學的同事表明，在從原始或“原發性”骨髓瘤（一種影響骨髓中漿細胞的癌症）中提取的細胞培養物中，細胞在其增殖能力方面表現出顯著差異。 當時，Park 的小組無法果斷地解釋這種現象，因為至少有兩種可能的解釋：所有細胞可能都具有在培養物中繁殖的能力，但碰巧只有一些細胞這樣做，或者腫瘤中存在細胞層級結構，癌幹細胞正在產生非腫瘤細胞，或不具備增殖能力的細胞。[中斷]
摧毀驅動疾病的引擎，讓非腫瘤細胞自行死亡。
華盛頓大學的菲利普·J·費爾考夫已於 1967 年證明，幹細胞模型可能是白血病的正確模型。 費爾考夫使用一種稱為 G-6-PD 的細胞表面蛋白標記物（可以識別細胞的譜系）表明，在一些患有白血病的女性中，腫瘤細胞以及它們更分化的非腫瘤後代都來自同一個母細胞。
這些早期研究對於癌症幹細胞模型的發展至關重要，但它們仍然受到研究人員無法分離和檢查腫瘤內不同細胞群體的限制。 因此，幹細胞生物學中的一個關鍵事件是 20 世紀 70 年代開始商業化提供的儀器，稱為流式細胞儀，它可以根據不同活細胞群體所攜帶的獨特表面標記物自動對其進行分類。
癌症幹細胞研究演變過程中的第二個關鍵事件是在 20 世紀 90 年代出現的自我更新的結論性測試。 在斯坦福大學的韋斯曼和多倫多大學的約翰·E·迪克開發出允許正常人類幹細胞在小鼠中生長的技術之前，不存在建立人類細胞自我更新的分析方法。 迪克使用流式細胞術和這種新的小鼠模型，於 1994 年開始發表一系列開創性的報告，確定了白血病中的癌幹細胞。 2003 年，約翰·霍普金斯大學的理查德·瓊斯在多發性骨髓瘤中鑑定出了癌幹細胞群。
同年早些時候，我們在安娜堡密歇根大學的實驗室小組發表了實體瘤中癌幹細胞的首個證據。 透過將來自人乳腺腫瘤的分類細胞群移植到小鼠體內，我們能夠證實並非所有人乳腺癌細胞都具有相同的產生新腫瘤組織的能力。 只有細胞的一個亞群能夠在新的環境中重新建立原始腫瘤。 然後，我們將這些新腫瘤的表型或物理特徵與患者樣本的表型或物理特徵進行了比較，發現新腫瘤的概況與原始腫瘤的概況相同。 這一發現表明，移植的腫瘤細胞既可以自我更新，也可以產生原始腫瘤中存在的所有不同細胞群，包括非腫瘤細胞。
我們的研究證明了乳腺癌中存在與血液惡性腫瘤中類似的細胞層級結構。 從那時起，癌幹細胞生物學的研究呈爆炸式增長，世界各地的實驗室繼續在其他形式的癌症中發現類似的腫瘤細胞亞群。 例如，2004 年，多倫多大學彼得·迪克斯的實驗室從原發性人類中樞神經系統腫瘤中鑑定出具有在小鼠中再生整個腫瘤能力的細胞。 此外，他發現一種生長速度最快的人類腦癌——髓母細胞瘤中存在大量所謂的癌幹細胞，而在侵襲性較弱的腦腫瘤型別中發現的腫瘤細胞要少得多。
近期一項相關的深入研究領域也為癌幹細胞模型提供了支援。 腫瘤所處的訊號環境或微環境似乎對惡性腫瘤的發生和維持產生強烈影響。 對正常人體細胞以及幹細胞的研究已經確立了來自周圍組織和支援性細胞外基質的訊號在維持給定細胞的身份和指導其行為方面的必要作用。 例如，從體內通常的環境中取出並放置在培養皿中的正常細胞傾向於失去其某些分化的功能特徵。 相比之下，幹細胞必須在提供訊號的培養基上培養，告訴它們保持未分化狀態，否則它們將迅速開始增殖和分化——似乎這是它們的預設程式設計行為，只有微環境訊號才能控制它。[中斷]
在體內，幹細胞微環境是字面意義上的飛地，被特定細胞型別包圍，例如在骨髓中形成結締組織的基質細胞。 除少數例外，幹細胞始終保留在它們的微環境中，有時透過粘附分子物理連線到微環境。 另一方面，祖細胞會離開微環境，通常在監護細胞的護送下，隨著它們變得越來越分化。
微環境訊號在維持幹細胞未分化狀態和使其保持靜止狀態直到被呼叫以產生新細胞方面的重要性表明，這些區域性環境訊號可能對癌幹細胞發揮類似的調控作用。 例如，有趣的實驗表明，當移植到新的微環境時，由於致癌突變而易患惡性腫瘤的幹細胞仍然無法產生腫瘤。 相反，移植到先前被輻射損傷的組織環境中的正常幹細胞確實會產生腫瘤。
許多與幹細胞及其微環境之間訊號傳導相關的相同遺傳通路都與癌症有關，這也表明微環境在最終轉變為惡性腫瘤中發揮作用。 例如，如果惡性幹細胞受到微環境的控制，但微環境以某種方式被改變和擴大，那麼惡性幹細胞庫也將有增長空間。 另一種可能性是，癌幹細胞內的某些致癌突變可能使其適應不同的微環境，再次使它們能夠增加數量並擴大其領地。 第三種替代方案是，突變可能使癌幹細胞完全獨立於微環境訊號，從而解除對自我更新和增殖的環境控制。
逼近
癌症幹細胞模型對我們理解和治療惡性腫瘤的方式的影響是顯而易見且引人注目的。 當前的療法針對所有腫瘤細胞，但我們的研究和其他研究表明，只有少數癌細胞具有重建和永續惡性腫瘤的能力。 如果傳統療法縮小了腫瘤但錯過了這些細胞，癌症很可能會復發。 專門靶向癌幹細胞的療法可以摧毀驅動疾病的引擎，讓任何剩餘的非腫瘤細胞最終自行死亡。
醫療實踐中已經存在支援這種方法的間接證據。 例如，在睪丸癌化療後，會檢查患者的腫瘤以評估治療效果。 如果腫瘤僅包含成熟細胞，則癌症通常不會復發，也不需要進一步治療。 但是，如果腫瘤樣本中存在大量未成熟外觀（即未完全分化）的細胞，則癌症很可能復發，標準方案要求進一步化療。 這些未成熟細胞是否是最近的後代，表明存在癌幹細胞仍有待證明，但它們與疾病預後的關聯令人信服。
然而，不能僅根據外觀來識別幹細胞，因此，為了更好地理解癌幹細胞的獨特特性，首先需要改進分離和研究這些稀有細胞的技術。 一旦我們瞭解了它們的獨特特徵，我們就可以利用這些資訊透過量身定製的治療方法來靶向癌幹細胞。 例如，如果科學家發現導致特定型別癌幹細胞具有自我更新能力的突變或環境線索，那麼這將是停用這些腫瘤細胞的明顯目標。
羅切斯特大學的克雷格·T·喬丹和莫妮卡·L·古茲曼已經證明了這種策略前景的光明例子。 2002 年，他們鑑定了被認為引起急性髓性白血病 (AML) 的惡性幹細胞的獨特分子特徵，並表明癌幹細胞可以被特定藥物優先靶向。 去年，他們報告了他們的發現，即一種從小白菊植物中提取的化合物誘導 AML 幹細胞自殺，同時使正常幹細胞不受影響。[中斷]
一些研究小組希望訓練免疫細胞識別並追擊癌幹細胞。 還有一些人正在探索使用現有藥物來改變微環境訊號傳導，希望剝奪癌幹細胞幫助它們茁壯成長的環境線索。 正在研究的另一個想法是，可以開發出迫使癌幹細胞分化的藥物，這應該會剝奪它們的自我更新能力。
最重要的是，癌症研究人員現在正在追查嫌疑人。 透過結合多種方法，旨在靶向癌幹細胞維持所獨有的遺傳途徑，並破壞腫瘤細胞及其環境之間的串擾，我們希望能夠很快找到並逮捕癌症的真正罪魁禍首。