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科學美國人
特別報道： 冠狀病毒

深入瞭解冠狀病毒

科學家對這種已感染全球的病原體內部運作的瞭解

作者：馬克·菲舍蒂 | 圖形：維羅妮卡·法爾科涅裡·海斯 | 顧問：布里特·格勞辛格

儘管對於新型冠狀病毒及其引起的 COVID-19 疾病仍然存在許多謎團， 但科學家們在驚人的短時間內產生了令人難以置信的精細知識。

在接下來的圖示中，《大眾科學》介紹了截至 6 月中旬的詳細解釋，說明了 SARS-CoV-2 如何潛入人體細胞內部，複製自身並爆發出來，從而滲透到更多細胞中，擴大感染範圍。我們展示了免疫系統通常如何嘗試中和病毒顆粒，以及 CoV-2 如何阻止這種努力。我們解釋了該病毒的一些驚人能力，例如其在複製新的病毒副本時進行校對以防止可能破壞它們的突變的能力。我們還展示了藥物和疫苗可能仍然能夠克服入侵者的方式。隨著病毒學家瞭解更多資訊，我們將在我們的網站 (www.scientificamerican.com) 上更新這些圖示。

如需檢視 2020 年 7 月刊《大眾科學》中此內容的靜態版本，請點選此處。

基因機器

一個 SARS-CoV-2 病毒顆粒飄入人的鼻子或嘴巴，直徑約為 100 奈米——只能用電子顯微鏡才能看到。它是一個近乎球形的蛋白質（顯示橫截面），包裹在脂肪膜內部，脂肪膜保護著一條扭曲的 RNA 鏈——一種攜帶病毒遺傳密碼的分子。被稱為“S”的蛋白質形成從表面延伸出來的刺突，並抓住大數百倍的人體細胞，以便顆粒或病毒體可以滑入內部；冠狀或冠冕狀外觀賦予了病毒的名稱。結構蛋白——N、M 和 E——在細胞內部移動，在那裡它們幫助形成新的病毒體。

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  • 1. 病毒： SARS-CoV-2 病毒顆粒是一個包裹在保護性脂肪外殼中的蛋白質球。
  • 2. RNA (紅色)： 這條扭曲的 RNA 鏈是病毒用來在您體內複製自身的藍圖。
  • 3. 入侵刺突 (橙色)： 病毒使用其刺突狀的 S 蛋白（佈滿表面）來抓住人體細胞。
  • 4. 保護殼： 這種脂質雙分子層在病毒的遺傳物質在體內傳播時保護它。
  • 5. N 蛋白 (藍色)： 這種蛋白質有助於保持病毒 RNA 的穩定性。
  • 6. E 蛋白 (黃色)： 這種蛋白質有助於形成新的病毒顆粒。
  • 7. M 蛋白 (紫色)： 這種蛋白質有助於形成新的病毒顆粒。
病毒如何入侵

一個 SARS-CoV-2 顆粒進入人的鼻子或嘴巴，並在氣道中漂浮，直到它刷到肺細胞，肺細胞表面有 ACE2 受體。病毒與該細胞結合，滑入內部，並利用細胞的機制幫助複製自身。它們突破出來，讓細胞死亡，並滲透到其他細胞中。

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首先，它與肺細胞結合 當病毒刺突蛋白與 ACE2 受體結合時，蛋白酶酶會切斷刺突的頭部。（ACE2 通常有助於調節血壓。）
接下來，它滑入內部 這釋放了融合機制，它是刺突莖的一部分，以彈簧狀狀態壓縮。病毒和肺細胞膜融合。刺突脫帽允許融合機制展開。
該機制將自身插入細胞膜，並形成一個通道，允許 N 蛋白和 RNA（遺傳指令）進入肺細胞。 已用時間： 約 10 分鐘
它複製 一旦病毒 RNA 進入細胞內部，它會向細胞的核糖體呈現大約二十幾個基因，核糖體將基因翻譯成蛋白質。其中一些蛋白質會拉伸內質網，產生保護性囊泡或囊。
病毒使用其自身的 RNA 複製機器，稱為聚合酶，在囊泡內部複製 RNA。一些副本用於製造更多的病毒蛋白，例如刺突。另一些則被包裝成新的病毒顆粒，這些顆粒突破肺細胞。
N 蛋白與 RNA 連線，以幫助保持其穩定。

額外的囊泡（來自內質網和高爾基複合體）組裝刺突、M 和 E 蛋白。
最後，它突破出來 攜帶新形成的病毒的囊泡與細胞膜融合，開啟一個通道，允許病毒退出。
一個細胞可以釋放數百個病毒副本。它通常會死亡，因為它的資源已被耗盡，或者被免疫系統殺死。一些病毒前往感染更多細胞。另一些則被呼入空氣中。 已用時間： 約 10 小時
免疫系統如何響應

受感染的細胞向免疫系統發出警報，試圖中和或摧毀病原體，但病毒可以阻止或攔截訊號，從而爭取時間在人出現症狀之前廣泛複製。當感染開始時，先天免疫系統試圖立即保護肺細胞。適應性免疫系統開始為更大的反應做準備。

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先天免疫系統首先行動： 受感染的細胞釋放干擾素蛋白，警告鄰近細胞產生分子，試圖阻止病毒顆粒（紅點）進入或繁殖。干擾素還召喚血液中的巨噬細胞等細胞，這些細胞可以吞噬病毒顆粒。 已用時間： 0–3 天
適應性免疫系統隨後跟進： 干擾素還會警告 B 細胞。它們產生“中和抗體”，可能會識別刺突蛋白的一部分並與之結合，從而阻止刺突抓住肺細胞。
干擾素還會招募 T 細胞，T 細胞可以摧毀病毒，也可以在內部病毒爆發之前殺死受感染的細胞。一些 B 細胞和 T 細胞變成記憶細胞，可以快速識別和對抗病毒未來的入侵。 已用時間： 6–11 天
病毒採取對策 SARS-CoV-2 使用多種策略來阻止免疫系統的反應。

策略 1： 病毒刺突可能用糖分子偽裝自己。它們彎曲和擺動，可能會阻止抗體附著到病毒上，從而中和病毒。
通常，感測器蛋白識別傳入的病毒為外來物，並告訴細胞核開啟用於製造信使 RNA 分子的基因。這些分子向核糖體傳遞指令，以製造干擾素蛋白，這些蛋白離開細胞以警告免疫系統細胞。
策略 2： 據認為，幾種 SARS-CoV-2 蛋白會阻止感測器蛋白起作用，或干擾給核糖體的指令。
藥物和疫苗干預

商業和大學實驗室正在研究 100 多種藥物來對抗 COVID-19，即 SARS-CoV-2 病毒引起的疾病。大多數藥物不會直接摧毀病毒，但會充分干擾病毒，從而使人體的免疫系統能夠清除感染。抗病毒藥物通常阻止病毒附著到肺細胞，阻止病毒在入侵細胞後繁殖，或抑制免疫系統的過度反應，這可能導致感染者出現嚴重症狀。疫苗使免疫系統做好準備，以快速有效地對抗未來的感染。

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藥物靶點 1 阻止病毒進入細胞： 藥物或治療性抗體可以鎖定刺突蛋白，阻止其與肺細胞的 ACE2 受體結合。藥物還可以附著到蛋白酶酶上，並阻止其切割刺突蛋白，從而使病毒無法與細胞融合。
藥物靶點 2 鼓勵缺陷病毒： 藥物可能會干擾病毒 RNA 聚合酶酶，該酶與另一種稱為 ExoN 的酶（未顯示）一起工作，以修復複製病毒中的錯誤，這些錯誤會使這些病毒失效，從而導致更多壞副本和更少好副本。
藥物靶點 3 關閉病毒： 藥物可能會干擾病毒所需的肺細胞蛋白，例如參與制造病毒蛋白或製造病毒用於複製其基因組的囊泡的蛋白。
藥物靶點 4 減少過度免疫反應： 免疫細胞會摧毀過多的肺細胞，產生足夠的粘液狀廢物使肺部窒息，迫使患者使用呼吸機。警報蛋白或細胞因子（例如白細胞介素-6）的過度產生會導致免疫細胞進入超速運轉狀態。藥物可以透過與某些細胞因子結合來抑制它們。
疫苗選項 疫苗使免疫系統暴露於安全版本的病毒，以便它可以練習製造抗體，這些抗體將阻止病原體並將這種練習記憶下來，以便在感染期間準備好對抗真正的病毒。疫苗製造商正在探索多種策略來配製和大規模生產疫苗。
疫苗如何工作 抗體制備： SARS-CoV-2 病毒的疫苗版本呈現出屬於真正病毒的各種分子，稱為抗原。抗原呈遞細胞抓住它們，並將它們提供給輔助性 T 細胞和 B 細胞。
T 細胞幫助 B 細胞開啟，以產生可能與實際病毒結合的抗體。
輔助性 T 細胞還告訴殺傷性 T 細胞設計摧毀受感染肺細胞的方法。
一些 B 細胞和輔助性 T 細胞變成記憶細胞，它們儲存指令，以便它們可以在感染期間快速激發 B 細胞和 T 細胞採取行動。
SARS-CoV-2 疫苗開發策略 專家正在探索至少六種策略來製造病毒的疫苗版本。其中三種涉及將病毒的修飾版本注射到人體內……
其中三種涉及繪製病毒基因圖譜，例如刺突蛋白的基因，將藍圖插入 DNA、RNA 或安全病毒中，然後將這些注射到人體內。
非凡而神秘的冠狀病毒基因組

SARS-CoV-2 基因組是一條 RNA 鏈，長度約為 29,900 個鹼基——接近 RNA 病毒的極限。流感病毒約有 13,500 個鹼基，引起普通感冒的鼻病毒約有 8,000 個鹼基。（鹼基是構成 RNA 和 DNA 的化合物對。）由於基因組如此之大，因此在複製過程中可能會發生許多突變，從而削弱病毒，但 SARS-CoV-2 可以校對和糾正副本。這種質量控制在人類細胞和 DNA 病毒中很常見，但在 RNA 病毒中非常罕見。較長的基因組還具有輔助基因，尚未完全瞭解，其中一些可能有助於其抵禦我們的免疫系統。

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校對 由於 SARS-CoV-2 基因組非常長，因此它可以編碼大量資訊，使新型冠狀病毒能夠比其他 RNA 病毒產生更多的蛋白質，並可能執行更復雜的複製策略。這些有利的蛋白質之一是稱為外切核酸酶 (ExoN) 的酶，它有助於病毒在複製時校對和糾正副本。只有基因組長度超過約 20,000 個鹼基的病毒才會產生這種酶。
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一旦 SARS-CoV-2 病毒感染了肺細胞，一種稱為聚合酶的酶就開始複製其 RNA，而另一種酶 ExoN 會發現隨機突變並將這些遺傳錯誤從副本中排出。
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輔助基因 不尋常的、短小的基因組片段（稱為輔助基因）與結構蛋白基因聚集在一起。研究人員尚不確定它們的作用。據認為，其中幾種編碼的蛋白質有助於病毒逃避免疫系統。
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