任何吃過超辣雞翅的人都熟悉辣椒素，這種火辣的化學物質讓辣椒帶來熱感。但是，辣椒素究竟是如何引起灼燒感的呢？這是加州大學舊金山分校的大衛·朱利葉斯長期以來一直在思考的問題，甚至在超市裡也在思考。
“我當時在擺滿各種香料的貨架旁，各種不同型別的辣椒提取物，”朱利葉斯回憶道。“我的妻子也是一位科學家，她發現我只是站在那裡，盯著看。她說，‘你在幹什麼？’我說，‘這個該死的受體，它一定存在！’她說，‘你為什麼不專注於它並把它搞定？’
這番直言不諱的話語促成了TRPV1的發現，TRPV1是識別辣椒素的細胞受體，也是第一個感知溫度的受體。它還導致了一系列發現，揭示了疼痛的分子根源。
這些發現為朱利葉斯贏得了2020年卡弗裡神經科學獎，他與斯克裡普斯研究所的阿爾德姆·帕塔普蒂安分享了該獎項，後者發現了我們用來感知壓力的受體。
帕塔普蒂安說：“幾十年來，生物學家已經知道化學訊號是如何傳遞的，包括我們的嗅覺和味覺。但是，我們對如何感知包括溫度和壓力在內的物理力瞭解得少得多，這些物理力定義了我們的觸覺。”
朱利葉斯說：“當你觸控熱爐子時，一定有什麼東西在檢測溫度。”“但是，是否存在一種可以做到這一點的離散分子？”由於辛辣食物很熱，因此它可能是辣椒素受體。當朱利葉斯的團隊將越來越熱的溶液倒在疼痛感知神經元上時，“瞧，辣椒素受體被激活了。”
然後，他的實驗室和帕塔普蒂安的實驗室分別獨立發現了對薄荷醇和低溫做出反應的受體。他們意識到，當這些受體被啟用時，它們都充當通道，允許鈣湧入感覺神經元並觸發神經衝動。“那是一個令人驚奇的、頓悟的時刻，”朱利葉斯說。它還導致了對一整套通道的發現，這些通道可以檢測身體在對損傷、炎症或疾病做出反應時產生的化學物質。
在這裡，朱利葉斯描述了疼痛研究人員的下一個重大問題：這些通道如何響應熱或冷而改變形狀，新的止痛藥如何靶向這些通道，以及更好地理解疼痛通路如何導致對特定型別疼痛的精確診斷和治療。
2020年卡弗裡獎得主大衛·朱利葉斯（左）和阿爾德姆·帕塔普蒂安
蛋白質受體如何幫助我們感知熱量？
這是一個非常重要的問題。我們對辣椒素的工作原理有很好的瞭解。我們知道它的結合位置，並且對它如何誘導通道中的構象運動以將其開啟有一些瞭解。但是對於熱量，我們不知道。我們認為，透過使用冷凍電子顯微鏡（它可以比X射線晶體學更好地捕獲蛋白質在其生命週期中不同階段的形態），我們也許能夠看到通道開啟時結構中與溫度相關的變化。通道的特定區域是否比其他區域對溫度更敏感，或者響應是否在整個蛋白質上整合？這又如何影響其在生理學中的疼痛感覺作用？這些都是我們絕對想要理解的東西。
我們能否開發出一種可以緩解疼痛，但又不會破壞我們感知熱量的能力的止痛藥？
挑戰在於開發一種可以減輕對疼痛的超敏感性，而又不會失去這種保護功能的鎮痛劑。一些早期的TRPV1拮抗劑在骨關節炎膝蓋疼痛模型中得分很高，但它們也阻止了該通道檢測熱量的能力，因此製藥公司擔心人們喝熱咖啡會燙傷自己。現在有一些新藥，它們減少了熱感降低的副作用。也許，如果有人患有骨關節炎膝蓋疼痛，甚至無法行走，您可以給他們一些建議，並提供一些教育，並說：“聽著，這種藥物真的會幫助您，但是當您遇到熱的東西時必須小心。”也許我們可以讓患者決定是否值得權衡。
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是否會有一種藥丸可以治癒所有疼痛？
不會有針對所有型別疼痛的靈丹妙藥。急性和慢性疼痛是不同的過程，並且有多種型別的慢性疼痛。偏頭痛與膀胱疼痛不同，膀胱疼痛與皮膚疼痛不同。而且，組織使用不同的感覺神經元和不同的分子來感知不同型別的疼痛。但是，如果您可以開發出一種非常擅長處理一種型別疼痛的藥物，例如，由於一種臨床綜合徵引起的持續性瘙癢，那將是許多患者的重大進展。我認為我們必須給化學家一個機會來製造正確的化合物，然後在臨床試驗中測試這些藥物，以瞭解它們在哪裡最有效。
我們能否開發出更好的方法來測量和治療長期慢性疼痛？
當人們來到診所，說他們感到疼痛但沒有受傷的身體表現時，他們將面臨困境。疼痛具有非常主觀的成分，很多時候人們會說：“這都是你的心理作用。”擁有更客觀的衡量標準將使他們能夠作為患者被更準確地評估。這些人需要幫助。我們才剛剛開始瞭解不同的感覺神經元如何與神經系統對話，包括調節這些迴路的迴路和分子參與者。這將對於瞭解中樞神經系統中的神經元如何在持續性疼痛綜合徵中最終變得過度敏感至關重要。對於長期的疼痛管理，我們確實需要找到阿片類藥物的替代品，正如整個阿片類藥物流行病已經清楚表明的那樣。在過去的20年中，疼痛領域取得了很大進展。我認為我們需要繼續走這條道路，識別和理解機制，然後針對它們並堅持下去。就像我經常告訴實驗室的人一樣，堅持會有回報。