克里斯托弗·沃爾什坐在昏暗的禮堂裡，心跳加速，緊張地坐在座位邊緣。
那是1993年，剛在哈佛醫學院建立實驗室的沃爾什正在威尼斯參加一個會議，聽一位兒科神經學家描述一個大家庭，這個家庭的早期大腦發育經常出現問題。
這個家庭中受影響的成員容易患癲癇。核磁共振成像（MRI）顯示，在這些人中，屬於大腦皮層的神經元未能從大腦深處的出生地遷移到那裡，留下了明顯的錯位神經元斑點。
透過研究這個家族的四代人，演講者彼得·胡滕洛赫發現，女孩從母親那裡遺傳了這種稱為腦室周圍結節異位症（PVNH）的疾病。這有助於將缺陷基因的搜尋範圍縮小到僅佔基因組10%的X染色體。沃爾什確信他可以找到那個基因。
“我想成為他演講結束後第一個跑上前去的人，因為我猜想觀眾中的其他人也在想同樣的事情：研究人類大腦遺傳學的絕佳方法。”
胡滕洛赫很高興合作，沃爾什確定了導致 PVNH 的突變基因。為了找到更多這些改變大腦的基因，他開始研究父母之間有血緣關係的大型家庭，這些家庭的子女更有可能遺傳到兩個可能擾亂大腦發育的缺陷基因副本。
最終，他確定了數十種改變大腦功能以及大腦大小和形狀的基因突變。許多突變是癲癇、精神分裂症到自閉症譜系障礙等神經系統疾病的根本原因。在一個引人注目的例子中，突變會導致患有這種疾病的女性出現被稱為“雙皮層”的皮層畸形，從而導致嚴重的癲癇發作和智力障礙。透過研究患有這些突變的家庭，沃爾什揭示了健康大腦發育的關鍵機制，並揭示了這些過程如何被神經系統疾病破壞。
沃爾什和教授讓-路易斯·曼德爾、哈里·奧爾和胡達·佐格比因其工作獲得了2022年卡弗裡神經科學獎。
在這裡，沃爾什思考了為什麼精神疾病仍然如此難以理解，為什麼結構異常不一定會破壞精神功能，遺傳學是否能讓我們掌握意識，以及自閉症研究如何幫助揭示我們人類的本質。
突變如何導致精神分裂症和其他精神疾病？
作為一名神經科醫生，我認為大腦具有區域性功能。你有一個語言區和一個視覺區。我希望我們可能會發現影響大腦特定部分的突變，但精神疾病中被破壞的基因往往是在所有神經元中表達的基因。然而，精神分裂症與特定的、可重複的症狀有關：個體聽到聲音，他們變得偏執，他們失去了將思想以邏輯方式聯絡在一起的能力。這有利於某種迴路的存在——但這個迴路似乎無處不在。所以這仍然是一個懸而未決的問題。
解剖結構多樣的大腦如何產生傑出的頭腦？
患有 PVNH 的人的神經元斑點顯然位置錯誤。然而，這些人中的一些人是執行長、醫科學生或計算機程式設計師，有些人的智商為 140。令人驚訝的是，他們似乎正在利用那些異常放置的神經元進行思考。這些神經元似乎以奇怪的方式連線到常規皮層。這只是組裝大腦的一種完全不同的方式。
我有時認為大腦皮層是大腦中進化出來以躲避遺傳學的一部分。我們有所有這些在進化和功能上保守的部分，如腦幹、小腦和下丘腦。然而，皮層在設計上似乎相當不明確。這就像你買一個大的硬碟驅動器，想著以後再弄清楚用它來做什麼。皮層就像你電腦上的擴充套件槽。
Falconieri Visuals 插圖
是什麼使我們的大腦獨一無二?
當涉及到理解是什麼使我們成為人類時，我們最好的機會似乎是透過基因組來實現的。透過將我們的基因組與黑猩猩和尼安德特人的基因組進行比較，我們可以尋找“人類加速區域”，這些區域在我們的近鄰中是保守的，但在人類中略有不同。這表明它們具有基本功能，但在人類中，該功能可能發生了一些變化。我們的基因組中有數千個這樣的人類加速區域。我們優先考慮那些在神經系統疾病中發生突變的區域。這就是大自然如何識別基因組中至關重要的部分：這些區域的破壞與疾病相對應。在患有自閉症譜系障礙的兒童中，某些人類加速區域的突變更常見。因此，醫學遺傳學的研究可能為我們提供瞭解人類進化的最佳機會，而自閉症可能有助於我們理解是什麼使我們成為人類。
意識的根源是什麼？?
意識和行為是由一堆細胞和化學物質介導的——這整個想法怎麼可能呢？理論上，如果我們知道思想或意識是人類獨有的，那麼進行足夠的基因組測序可能會使我們能夠識別出人類和非人類之間不同的片段。這可以為我們提供一種解決問題的方法。問題是，我們甚至不瞭解我們人類同伴的心理過程，更不用說其他動物如何體驗世界了。我們的狗似乎有“人格”的感覺。這種身份感存在於大腦的哪個部位？我不知道，而且我不確定我們是否擁有解決該問題所需的實驗工具。這仍然是一個令人著迷的問題。
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