在2011 年春季的一天，神經科學家辛西婭·萊梅爾緊張地站在科學家面前，參加一個關於阿爾茨海默病免疫治療策略的會議，評估世界最新的研究成果——包括她自己的研究。萊梅爾翻到幻燈片，展示了最近一組小鼠實驗中染色的腦組織，她用指標圈出了紅棕色的團塊：稱為澱粉樣β蛋白的蛋白質片段，它們形成斑塊，是該疾病的標誌。在萊梅爾的實驗中，接受抗體治療的小鼠比接受安慰劑的動物積累的澱粉樣斑塊更少。
觀眾中的一些人持懷疑態度。萊梅爾回憶說，當她完成演講後，一位著名的研究人員站起來宣稱：“這不是真的。這是一種生化偽影。”
那位研究人員不屑一顧，其他人卻在追求。自 20 世紀 90 年代以來，萊梅爾和她在波士頓布萊根婦女醫院的同事一直在研究這種形式的澱粉樣β蛋白；日本和德國的研究人員也在進行研究。現在，這種異常蛋白成為焦點：一種靶向該分子的藥物（多納單抗）最近在一項針對輕度阿爾茨海默病患者的大型臨床研究中顯示出明顯的益處。
多納單抗的成功是在另一種阿爾茨海默病藥物侖卡奈單抗（商品名 Leqembi）之後取得的，侖卡奈單抗於 1 月上市，以及阿杜卡奴單抗（商品名 Aduhelm），後者在 2021 年經過有爭議的審查後獲得了美國食品和藥物管理局的批准。（阿杜卡奴單抗於 2024 年從市場撤回。）這些是自 2003 年以來首批新的阿爾茨海默病治療藥物，也是唯一能夠延緩疾病進展的藥物；早期的藥物僅能緩解症狀。
這些新療法正在重振阿爾茨海默病研究，併為數百萬受這種毀滅性疾病影響的家庭重新燃起希望。然而，這些治療方法存在一定的風險和高昂的價格。將它們從受控研究轉化為臨床應用，將需要更具可擴充套件性和可及性的診斷方法，以及新的培訓，以使醫生能夠識別早期疾病並決定誰有資格接受治療。
分子基礎
阿爾茨海默病是痴呆症最常見的原因。它影響了美國近 700 萬人和全球超過 3000 萬人。包括多奈哌齊、加蘭他敏和利凡斯的明在內的舊藥透過延長大腦中關鍵化學信使的活性來發揮作用。這種神經細胞通訊的增強提供了暫時的提升，但並未觸及疾病的分子根源。
最新的藥物做到了。它們是澱粉樣蛋白假說的長期期待的成果，該理論認為澱粉樣蛋白的積聚是破壞神經迴路、導致數十年後智力下降和痴呆症其他跡象的關鍵觸發因素。自 20 世紀 90 年代以來，該理論推動了大部分阿爾茨海默病研究和藥物開發。
開發減緩這種進展的藥物需要深入瞭解致病分子是如何形成的，以及它們是如何成為威脅的。在澱粉樣蛋白聚整合與疾病相關的斑塊之前，它以無害蛋白質的形式漂浮在血液中。日復一日，十年復十年，這些澱粉樣β肽不斷產生和清除，就像大腦中作為正常新陳代謝一部分處理的其他蛋白質一樣。
然而，在某個時候，事情會出錯。澱粉樣蛋白在大腦中積聚並形成團塊，最終殺死神經細胞，使人們難以記住事物和處理日常任務，例如支付賬單和穿衣服。“看著神經退行性疾病導致親人緩慢衰退，這令人悲傷、擔憂和疲憊，”萊梅爾說。她有兩個姑姑死於一種相關疾病，路易體痴呆症，她說“這絕對影響了我繼續在這個領域工作的願望。”
為了研究阿爾茨海默病的進展，萊梅爾和同事使用經過基因改造的實驗室小鼠來模擬人類疾病的關鍵病理表現。一個例子：萊梅爾在會議演示幻燈片上染成紅棕色的斑塊。
每個團塊都代表澱粉樣β蛋白，但這些肽絕非完全相同。有些以單體形式單獨存在。另一些則組裝成稱為原纖維的威脅性結構，或組裝成中等大小的寡聚體，許多研究人員認為後者對神經細胞的毒性最大。斑塊可以充當這些較小的有毒物質的儲存庫。
更重要的是，單個肽在長度和形狀上有所不同，有時還會透過化學反應進一步變形，正如大量生化研究表明的那樣。一種變體——稱為焦穀氨酸澱粉樣β蛋白 (焦穀氨酸 Aβ) 的環狀分子尤其有害。在幾十年前的實驗室研究中，它似乎比其他澱粉樣肽更堅固、更粘稠，即使在極低的濃度下也會損害神經細胞。
這些觀察結果後來在小鼠身上測試的療法以及最終在阿爾茨海默病患者的臨床試驗中得到證實——但這花了數十年才引起科學界的關注。
一個有趣的罪魁禍首
早在 1985 年，生物醫學文獻中就首次描述了焦穀氨酸 Aβ。隨著多個實驗室發表後續論文，證實了在阿爾茨海默病患者的屍檢組織中存在這種不尋常的蛋白質，人們的興趣日益濃厚。在萊梅爾作為博士生在 20 世紀 90 年代分析的一些腦標本中，焦穀氨酸 Aβ 似乎是一種主要物質。
在那些分析中——當萊梅爾注意到焦穀氨酸在某些樣本中顯示良好，但在另一些樣本中則不太明顯時——這似乎取決於組織的處理方式。她說，當標本在固定液中放置超過幾個小時後，焦穀氨酸 Aβ 變得微弱或無法檢測到。
多年來，像這樣的方法學挑戰一直困擾著該領域，助長了焦穀氨酸 Aβ 是一種生化偽影的說法。
焦穀氨酸 Aβ 還存在另一個問題：沒有人能解釋它是如何形成的。然後，在 2000 年，一位在德國研究糖尿病的博士生有了一個驚人的發現。斯特凡·席林正在研究一種胰腺激素如何在血液中抵抗降解。
他發現該激素被一種酶化學修飾，該酶添加了焦穀氨酸，並且同一種酶可以將焦穀氨酸新增到許多其他蛋白質中——包括澱粉樣β蛋白。
席林在他的博士後研究期間於 2008 年報告稱，抑制這種稱為谷氨醯環化酶的酶可以抑制澱粉樣蛋白的積聚，並改善模擬阿爾茨海默病的小鼠和果蠅的認知能力。
德國精密醫學公司 Vivoryon Therapeutics AG 開發了一種該酶的抑制劑，並且最近在一項臨床試驗中對輕度阿爾茨海默病患者進行了測試，席林說，他現在是安哈爾特應用科學大學的教授，並在 Vivoryon 的科學顧問委員會任職。（該公司在 3 月宣佈，該抑制劑在減緩認知衰退方面未被證明有效。）
在開發酶抑制劑的同時，該公司研究人員開始追求另一種策略——用抗焦穀氨酸 Aβ 抗體免疫小鼠。其理由是，如果在斑塊中發現焦穀氨酸 Aβ，那麼用抗體靶向它可以降低腦澱粉樣蛋白並減緩認知衰退。席林和萊梅爾於 2008 年聯手，在萊梅爾的腦組織樣本和阿爾茨海默病小鼠模型上測試了 Probiodrug AG（後來成為 Vivoryon）生產的焦穀氨酸 Aβ 抗體。
澱粉樣蛋白免疫療法
到那時，澱粉樣蛋白已成為阿爾茨海默病藥物開發的主要焦點。達到臨床測試的第一種策略是主動免疫療法：用澱粉樣β肽疫苗接種，以刺激免疫反應來清除澱粉樣蛋白沉積物。
這種方法在小鼠身上有效，並在輕度至中度阿爾茨海默病患者中進行了進一步研究。但研究人員在 2001 年停止了該試驗，原因是 6% 的參與者出現腦部炎症，據推測這是對注射天然蛋白質的自身免疫反應造成的。
為了避免這些有害影響，一些阿爾茨海默病試驗轉向被動免疫療法——直接向患者注射抗體，而不是刺激患者自身產生抗體。
印第安納波利斯禮來研究實驗室的科學家開發了一種與可溶性澱粉樣β蛋白結合的抗體，認為這可以轉移平衡，從而防止神經毒性聚集體的形成。該抗體在阿爾茨海默病小鼠身上看起來效果顯著，即使澱粉樣蛋白在其大腦中堆積，也能逆轉記憶缺陷。但當禮來公司建立了這種抗體的人源化版本並將其推進臨床試驗時，該抗體索拉珠單抗未能幫助參加兩項後期安慰劑對照研究的輕度至中度症狀患者。與此同時，識別可溶性和斑塊澱粉樣蛋白的抗體巴皮珠單抗也在一項大型 3 期試驗中失敗；強生公司和輝瑞公司於 2012 年決定停止開發該藥物。
儘管這些藥物未能幫助患者，但這兩項研究確實標誌著阿爾茨海默病研究中首次使用一種重要的新工具：正電子發射斷層掃描 (PET) 腦部掃描，用於測量活體患者大腦中的澱粉樣蛋白負荷。PET 掃描顯示，索拉珠單抗和巴皮珠單抗試驗中近四分之一的參與者實際上並未患上阿爾茨海默病——他們的掃描顯示沒有腦澱粉樣蛋白——因此，測試的藥物不可能幫助他們。儘管阿爾茨海默病抗體試驗未能發現新藥，但總體而言，這些試驗教會了研究人員一些有價值的東西：實驗性治療似乎在疾病過程早期開始時效果更好。
不久之後，禮來公司再次嘗試：它招募了 2129 名患者參加一項為期 18 個月的試驗，在試驗中，他們將每月接受索拉珠單抗或安慰劑的輸注。為了符合該研究的資格，參與者必須透過腦部掃描或脊髓液分析檢測出澱粉樣蛋白陽性。然而，即使在收緊標準的情況下，該公司在 2016 年底報告稱，相對於安慰劑組，接受治療的患者僅顯示出輕微的改善。“它確實推動了進展，但不足以成為一種藥物，”埃裡克·西默斯說，他在 2017 年創立了一家諮詢公司，此前他曾領導禮來公司的阿爾茨海默病專案 19 年。“這是一個巨大的失望。”
儘管被動免疫療法透過避免 2001 年主動免疫療法試驗中停止的腦部炎症而被證明更安全，但抗體輸注仍然引起擔憂。一部分參與者出現腦腫脹和微出血——澱粉樣蛋白相關影像學異常 (ARIA)，這在磁共振成像 (MRI) 掃描中顯示出來。一些患者會出現症狀——通常是頭痛、意識模糊或噁心——並且在 ARIA 臨床試驗中有三名參與者死亡，因此必須監測有 ARIA 症狀的患者。但大多數 ARIA 病例是無症狀的、短暫的，並且可以透過皮質類固醇緩解。
絕望與決心
阿爾茨海默病藥物開發是高風險、高回報的。據 Alzforum（一個研究阿爾茨海默病和相關疾病的研究人員的網路資源）的治療資料庫顯示，已有 300 多種干預措施——其中 79 種與澱粉樣蛋白相關——進入臨床測試，但 99% 的實驗性療法在臨床試驗中的表現不如安慰劑。
鑑於這些嚴峻的挑戰，各公司會分散投資。在測試抗體的同時，一些公司也追求其他澱粉樣蛋白策略——例如，一種透過阻斷產生澱粉樣β蛋白所需的酶 BACE1 的活性來降低澱粉樣β蛋白水平的藥丸。“很多人都確信這些 BACE 抑制劑將成為解決方案，”西默斯說。
但對此類藥物進行的四項大型研究顯示，阿爾茨海默病患者在藥物與安慰劑之間沒有差異；事實上，接受治療的參與者實際上變得更糟。對於一些研究人員來說，默克公司的 BACE 抑制劑在 2019 年的失敗試驗是一個轉折點。它促使該領域重新評估。“坦率地說，降低澱粉樣β蛋白似乎是一種無效的方法，現在是時候專注於其他靶點，以推動阿爾茨海默病療法向前發展了，”梅奧診所神經學家戴維·諾普曼在 2019 年失敗試驗後不久發表的一篇評論中寫道。
對於席林來說，這樣的宣告反而激發了他繼續研究的決心。“我想向所有這些人證明，[焦穀氨酸 Aβ] 是一個可行的概念，可以用來開發治療方法，”他說。與此同時，萊梅爾的團隊使用席林的 Probiodrug 同事開發的焦穀氨酸 Aβ 抗體來治療小鼠的阿爾茨海默病。在 2012 年 2 月發表的一篇論文中報告，“我們發現我們也清除了常規的澱粉樣β蛋白，”她說。
禮來公司的一個團隊在當年晚些時候發表了類似的焦穀氨酸 Aβ 抗體研究結果，並在規模較小的 Probiodrug 團隊之前最終將其推進臨床測試。2021 年春季，該公司報告稱，該藥物多納單抗在 257 名早期阿爾茨海默病參與者的 2 期試驗中減緩了認知衰退。
新的希望
諾普曼說，這是一個“轉折點”，他對澱粉樣蛋白降低療法的熱情隨著過去 BACE 抑制劑和免疫療法試驗的失敗而減退。隨後取得了更多成功。2022 年，衛材和渤健報告稱，在為期 18 個月的大型試驗中，接受另一種澱粉樣蛋白抗體侖卡奈單抗 (Leqembi) 治療的早期阿爾茨海默病參與者的衰退速度比安慰劑組慢 27%。2023 年夏季，禮來公司報告稱，在澱粉樣蛋白陽性輕度阿爾茨海默病患者中，同時患有低至中等水平的另一種蛋白質 tau 的患者，多納單抗將認知惡化減緩了 35%。
臨床試驗諮詢公司 Pentara 的研究人員最近的一項分析表明，最新的結果表明，在 18 個月的治療期間，患者的功能喪失時間比原本會晚五個月。統計學家蘇珊娜·亨德里克斯說，這可以保留他們駕駛的能力或延遲他們搬進療養院的需求，她曾幫助衛材公司為侖卡奈單抗獲得 FDA 批准的關鍵試驗設計了一個關鍵評分指標。
隨著最新的阿爾茨海默病藥物開始從研究試驗向現實世界使用的艱難過渡，研究人員正在測試新型療法，他們希望這些療法能夠以更少的副作用實現更強的療效。
禮來公司本身正在開發一種更新的焦穀氨酸抗體，根據今年春天報告的早期資料，該抗體可以減輕多納單抗的一些副作用，並且似乎可以更快地清除斑塊。Vivoryon 的研究人員與席林和萊梅爾合作，正在嘗試重新設計他們的焦穀氨酸 Aβ 抗體，使其無法啟用 ARIA 的潛在免疫反應。“重要的是要嘗試找到減輕 ARIA 的方法，”萊梅爾說。“在我退休之前，我必須弄清楚這一點。”
與此同時，幾家公司仍在透過建立更安全的澱粉樣β蛋白疫苗來繼續進行主動免疫療法，這些疫苗有一天可能會用於預防疾病，尤其是在血液檢測取代成本更高的腦部掃描來檢測臨床前阿爾茨海默病之後。
在未來十年左右，一些研究人員認為，此類血液檢測組可能會變得常規——它們不僅會檢查澱粉樣蛋白和 tau 蛋白，還會檢查其他與痴呆症或神經退行性疾病相關的蛋白質。篩查將在 65 歲或 70 歲左右開始。“如果我的澱粉樣β蛋白和 tau 蛋白很高，也許我會服用一種可以降低這些蛋白質並防止我患上阿爾茨海默病的藥物，而對於其他人來說，可能是另一種腦蛋白，”加州大學舊金山分校阿爾茨海默病研究中心主任、神經學家吉爾·拉比諾維奇說。“這些檢測組將告訴我們大腦中正在發生什麼，以及我們可能會隨著時間推移而面臨的風險。”
本文是阿爾茨海默病新時代專題報道的一部分，該專題報道介紹了推動人們希望結束這種毀滅性疾病的進展。